Prédire le risque de développer la maladie d’Alzheimer grâce à des marqueurs génétiques ?

Aujourd’hui, face à l’allongement de la durée de vie et l’augmentation continue du nombre de cas de maladie d’Alzheimer qui en découle, l’enjeu majeur est de prédire précocement l’apparition de la maladie pour la traiter avant l’apparition des premiers symptômes.

Il a été mis en évidence que la présence de plaques amyloïdes (agrégats de protéines caractéristiques de la maladie) dans le cerveau de personnes âgées sans déclin cognitif augmentait significativement le risque de développer une maladie d’Alzheimer dans les années suivantes.

Or à ce jour, la détection de ces plaques dans le cerveau ne peut se faire que par une méthode d’imagerie couteuse, inutilisable en médecine de routine, le TEP-IRM (Tomographie par émission de positons-Imagerie par résonnance magnétique) ou par un dosage dans le plasma ou le liquide céphalo-rachidien (ponction lombaire). D’autre part, la détection n’est possible que tardivement, lorsque les plaques amyloïdes sont présentes dans le cerveau, soit peu de temps avant l’apparition des symptômes.

Des facteurs génétique de prédisposition dans la maladie d’Alzheimer

Bien que la maladie d’Alzheimer ne soit pas héréditaire (sauf dans 1% des cas) il a été montré qu’il existait des facteurs génétiques de prédisposition c’est-à-dire augmentant le risque de développer la maladie. Des études antérieures ont en particulier montré que les personnes portant un allèle particulier du gène APOE, APOEe4, présentaient un risque de 3 à 15 fois supérieur aux non porteurs, mais également que certains patients atteints de maladie d’Alzheimer ne portaient pas cet allèle.

Depuis, d’autres études de criblage anonyme du génome, c’est-à-dire la comparaison des fréquences de variants génétiques entre plusieurs milliers de patients et d’individus contrôles, ont permis d’identifier plus de 40 variants de prédisposition à la maladie. Chacun de ces variants n’étant ni nécessaire, ni suffisant, seule une combinaison de plusieurs d’entre eux (risque multigénique) confère à un individu un plus grand risque de développer la maladie.

Un score polygénique associé à la présence de plaques amyloïdes

A partir de ces connaissances, l’équipe « Maladie d’Alzheimer, maladies à prions » co-dirigée par Marie-Claude POTIER, chercheuse CNRS à l’Institut du Cerveau, a émis l’hypothèse qu’un score multigénique pourrait être associé à l’apparition future de plaques amyloïdes dans le cerveau, permettant ainsi un ciblage précoce des personnes plus à risque de développer la maladie.

L’étude a tout d’abord porté sur la cohorte INSIGHT de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) de 291 personnes âgées asymptomatiques dont 83 présentaient des plaques amyloïdes cérébrales. L’équipe a montré qu’un score polygénique optimisé comprenant 17 variants de prédisposition à la maladie d’Alzheimer autres que l’APOE est associé à la présence de plaques amyloïdes dans la cohorte INSIGHT. Ce score a pu être validé dans une cohorte indépendante.

Les résultats de ces travaux montrent une association entre la présence de plaques amyloïdes cérébrales et une combinaison de 17 variants génétiques, dont sont porteurs les individus étudiés. Ce score est valide chez les porteurs APOE4 comme chez les non porteurs, prouvant ainsi qu’il existe bien d’autres facteurs génétiques que l’APOE impliqués dans la formation des plaques amyloïdes. Evaluer la charge génétique conférée par ces 17 variants, avant une détection possible des plaques amyloïdes dans le cerveau ou le plasma, permettrait d’identifier très précocement les patients les plus à risque de développer des plaques amyloïdes et de pouvoir ainsi prévenir l’apparition de la maladie grâce à un suivi plus interventionnel.