Une collaboration internationale a identifié des altérations du gène calpain-1, qui code pour la protéine calpaïne 1, chez 5 patients atteints d'ataxie progressive et issus de 4 familles affectées par l’ataxie cérébelleuse. Cette étude met en évidence le rôle de la protéine calpaïne 1 dans l’ataxie, et démontre son activité neuroprotectrice et son rôle clé dans le développement du cerveau et de la plasticité synaptique.
Certaines formes d’ataxie, pathologie caractérisée par des troubles de la coordination des mouvements, sont causées par des mutations génétiques.
L’équipe de Michel Baudry à la Western University of Health Sciences à Pomona, CA, USA, en collaboration avec l'équipe d'Alexis Brice à l'Institut du Cerveau et celle de Henry Houlden à l’UCL, Institut de Neurologie à Londres, a mené une étude du génome de 5 patients atteints d’ataxie cérébelleuse. Les chercheurs ont mis en évidence des altérations du gène calpain-1 (CAPN-1), qui code pour une protéine présente dans tout l’organisme, la calpaïne 1.
Pour comprendre les caractéristiques de cette forme d’ataxie, les chercheurs ont étudié des souris qui n’expriment pas le gène CAPN-1, et donc dépourvues de la protéine calpaïne 1. Ces souris montrent une forme modérée d’ataxie avec un développement anormal du cervelet causé par une augmentation de la mort des cellules nerveuses lors de la période post-natale. Cette mort neuronale excessive est en fait liée à l’augmentation d’une autre protéine, la phosphatase PHLPP1, normalement dégradée par la calpaïne 1.
Les chercheurs observent également une diminution de 10% de certaines cellules du cervelet, les cellules des grains, et une altération de la transmission de l’information nerveuse. Ils relèvent que les connexions synaptiques entre les cellules des grains et d’autres cellules du cervelet, les cellules de Purkinje, se développent anormalement et sont immatures. Il y a donc une modification du développement du cervelet, ce qui altère la transmission de l’information nerveuse et se traduit par un développement progressif de l’ataxie du cervelet.
Ces résultats permettent de conclure que la protéine calpaïne 1 est neuroprotectrice et joue un rôle clef dans le développement du cerveau et de la plasticité synaptique. Elle est également impliquée dans les processus d’apprentissage et de mémoire.
En outre, une autre forme de calpaine, la calpaïne 2, intervient dans les processus neurodégénératifs. Des inhibiteurs de la calpaine ont ainsi été précédemment proposés pour traiter les maladies neurodégénératives, mais ces derniers inhibent à la fois la calpaïne 1 et la calpaïne 2. Un activateur spécifique de la calpaïne 1 ou un inhibiteur spécifique de la calpaïne 2, pourraient donc ouvrir des pistes très prometteuses pour le traitement des maladies neurodégénératives.
Sources
Defects in the CAPN1gene result in alterations in cerebellar development and in cerebellar ataxia in mice and humans.
http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(16)30627-1?_return…
Cell Reports. Yubin Wang, Joshua Hersheson, Dulce Lopez, Monia Ben Hamad, Yan Liu, Ka-Hung Lee, Vanessa Pinto, Jeff Seinfeld, Sarah Wiethoff, Jiandong Sun, RimAmouri, Faycal Hentati, Neema Baudry, Jennifer Tran, Andrew B Singleton, Marie Coutelier, Alexis Brice, Giovanni Stevanin, Alexandra Durr, Xiaoning Bi, Henry Houlden and Michel Baudry.
