Alzheimer, une prédisposition génétique complexe

Plusieurs études se sont en particulier intéressées au gène APOE, et ont montré que les personnes porteuses de l’allèle APOE-ε4 présentaient un risque de développer la maladie 4 à 16 fois supérieur aux non porteurs, alors que l’allèle APOE-ε2 conférait quant à lui une protection contre la maladie, l’allèle APOE-ε3 étant le plus commun et utilisé comme référence. Chacun de ces variants n’étant ni nécessaire, ni suffisant, il est à noter que les porteurs de l’allèle APOE-ε4 ne développent pas tous la maladie, et qu’inversement un individu porteur de l’allèle APOE-ε2 peut être atteint. Pourtant, alors que l’on savait que le gène APOE codait pour une protéine aux multiples fonctions se fixant aux neurones dans le cerveau, le rôle exact de la protéine apoE dans la susceptibilité et le développement de la maladie d’Alzheimer demeurait encore inconnu.

Dans un article paru dans le prestigieux journal JAMA Neurology, Yann Le Guen, postdoctorant dans l’équipe FRONTLAB: Fonctions et dysfonctions de systèmes frontaux, dirigée par le Pr Richard Lévy à l’Institut du Cerveau, en collaboration avec l’Université de Stanford (USA) révèle que certaines mutations rares du gène APOE modulent les effets connus des allèles APOE-ε2, ε3 et ε4. Le gène APOE serait ainsi capable d’autoréguler son activité. L’étude révèle plus précisément que la mutation R251G, héritée sur le même allèle que APOE-ε4, contrebalance le risque accru de développer la maladie conféré par cet allèle. Les scientifiques identifient également une autre mutation, V236E, présente conjointement avec l’allèle APOE-ε3, qui diminue de 60% le risque de développer la maladie d’Alzheimer. L’étude, conduite par Yann Le Guen, porte sur 67 000 patients, 28 000 apparentés au 1er degré et 340 000 contrôles sains.

Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes vers une meilleure compréhension du rôle du gène APOE  dans le développement des formes tardives de la maladie d’Alzheimer. La découverte de ces mutations constitue en outre un pas de plus vers de futures thérapies capables de ralentir voir de stopper la progression de la maladie d’Alzheimer. D’autres travaux seront nécessaires pour comprendre comment ces mutations modifient l’activité de la protéine et identifier la fonction biologique impliquée parmi les nombreuses mutations associées à ce gène.