Grand projet transversal Deep Brain Stimulation (DBS)

Nos objectifs pour RP3 :

• Objectif 1 - Identification des gènes candidats et dépistage fonctionnel chez les organismes simples
• Objectif 2 - Utiliser des systèmes organoïdes complexes pour modéliser les circuits et sonder les mutations PD
• Objectif 3 - Cartographier les circuits moteurs en aval de la signalisation dopaminergique pour la stimulation

Les défauts moteurs de la maladie de Parkinson sont associés à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia noir, ce qui nuit au recrutement de la région locomotrice mésencéphale - une structure complexe conservée chez les vertébrés qui joue un rôle clé dans le contrôle du mouvement. Alors que les études classiques sur la maladie ont tendance à se concentrer sur une seule échelle, qu'elle soit moléculaire, cellulaire, physiologique ou cognitive, comprendre comment les mutations génétiques associées à la MP entraînent divers défauts moteurs et cognitifs nécessite des approches qui couvrent plusieurs échelles, disciplines et modèles de maladie. Les thérapies actuelles, y compris la stimulation cérébrale profonde (SCP), restent limitées dans leur capacité à traiter toute la complexité de la maladie. Pour relever ces défis, l'Institut du cerveau de Paris a lancé l'initiative "(Beyond) DBS", un programme multidisciplinaire et collaboratif visant à développer de nouvelles stratégies de DBS ciblant les circuits moteurs résilients en MP, dans le but ultime de faire le pont entre la recherche fondamentale et les approches thérapeutiques innovantes pour les patients.

Le projet intitulé " Des mutations génétiques aux dysfonctionnements du circuit moteur et à la guérison " (auparavant DBS) s'articule autour de trois objectifs complémentaires. L'objectif 1 est d'identifier et de valider les gènes candidats liés à la MP grâce à de grands ensembles de données génétiques et au dépistage dans des organismes modèles simples, puis à la validation fondée sur le CRISPR/Cas9 dans des lignées iPSC. Objectif 2 exploite les organoïdes et assembloïdes cérébraux dérivés de l'iPSC pour explorer l'impact des mutations associées à la DP sur les signatures moléculaires, les voies cellulaires et l'organisation des circuits neuronaux pertinents. Objectif 3 étudie les circuits neuronaux sous-jacents à l'initiation motrice tant dans des conditions saines que PD, dans le but d'identifier les circuits moteurs du tronc cérébral dont la stimulation pourrait rétablir les fonctions locomotrice et posturale chez les patients. Ces objectifs sont en outre soutenus par des projets d'intérêt collectif interdisciplinaires favorisant la collaboration dans l'ensemble de l'institut. Ensemble, ces recherches permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et de réseau qui entraînent le dysfonctionnement moteur dans la MP, ouvrant la voie à des interventions spécifiques au circuit et à des stratégies thérapeutiques personnalisées.

L'initiative SRD est porteuse de plusieurs ambitions interdépendantes:

• Identifier de nouveaux gènes associés à la maladie de Parkinson et les valider au moyen de vastes ensembles de données génétiques et d'un dépistage fonctionnel sur de multiples organismes modèles, afin d'élargir notre compréhension de l'architecture génétique de la maladie
• Déchiffrer les mécanismes moléculaires et de réseau menant à des dysfonctionnements moteurs, cognitifs et affectifs chez les patients parkinsoniens, en identifiant de nouveaux gènes pathogènes et en caractérisant les voies biologiques qu'ils perturbent
• Cartographier les circuits moteurs résilients du tronc cérébral qui demeurent intacts chez les patients parkinsoniens et qui pourraient faire l'objet d'une intervention thérapeutique
   
• Combler l'écart entre les découvertes fondamentales et les applications cliniques en combinant des approches génétiques, cellulaires et au niveau des circuits dans de multiples espèces et modèles

Concevoir comment développer à l'avenir des stratégies thérapeutiques personnalisées en ciblant les neurones de commande intacts grâce à la pharmacologie ou à des approches de stimulation cérébrale profonde de prochaine génération combinées à l'optogénétique ou à la sonogénétique. Ces ambitions seront possibles grâce à la combinaison d'une expertise complémentaire pour observer et intégrer les résultats à travers les modèles, les échelles de temps et les régions du cerveau, favorisant la collaboration interdisciplinaire et la communication scientifique ouverte au sein et à l'extérieur de l'institut.

De plus, les projets d'intérêt collectif (PIC) ont été conçus pour rassembler des chercheurs de différents horizons scientifiques autour d'une question commune qui couvre plusieurs domaines. En jumelant des expertises complémentaires, ces projets favorisent une véritable collaboration interdisciplinaire et encouragent de nouvelles façons de penser la maladie de Parkinson, des gènes aux circuits et des organismes modèles aux patients, en misant sur de nouvelles méthodes comme l'optogénétique ou la stimulation par ultrasons.

L'initiative "Des mutations génétiques aux dysfonctionnements du circuit moteur et à la guérison" a déjà permis des avancées significatives sur ses trois axes de recherche.

Dans le domaine de la génétique, le projet a permis d'identifier des centaines de gènes candidats associés au parkinsonisme précoce, dont plusieurs ont été validés avec succès, confirmant le fort pouvoir de découverte de cette approche. Des pipelines de dépistage fonctionnel dans des organismes modèles simples ont également été mis en place, ce qui permet d'évaluer rapidement et efficacement les gènes de la MP nouvellement identifiés et de mieux comprendre les voies biologiques qu'ils affectent.

Au niveau cellulaire, l'utilisation de modèles d'organoïdes cérébraux chimériques porteurs de mutations associées à la PD connues et nouvellement identifiées a permis une analyse comparative et robuste des défauts moléculaires et cellulaires causés par ces mutations. En parallèle, des modèles assembloïdes combinant des composantes corticales, striatales et mésencéphales sont utilisés pour étudier comment des mutations PD spécifiques affectent à la fois le développement du cerveau et l'activité neuronale dans le temps.

En ce qui concerne les enquêtes sur les circuits moteurs, le projet fait progresser notre compréhension des circuits du tronc cérébral qui contrôlent la locomotion et la posture, révélant des marqueurs moléculaires conservés chez toutes les espèces qui pourraient guider des stratégies de stimulation plus précises chez les patients parkinsoniens. Enfin, de nouveaux outils d'analyse fondés sur la coordination des mouvements du corps entier ont été mis au point, montrant que les schémas moteurs préopératoires peuvent prédire les résultats des traitements postopératoires, ouvrant ainsi des perspectives prometteuses pour la médecine personnalisée en MP.

À plus grande échelle, une conférence internationale a été organisée au début de 2026, réunissant des experts éminents du monde entier pour partager leurs derniers travaux avec le consortium DBS et la communauté plus large des instituts: “Innovations pour la maladie de Parkinson”. Cette rencontre scientifique était une occasion unique de stimuler la discussion, d'échanger des points de vue et d'explorer les innovations émergentes dans le domaine de la recherche et du traitement de la maladie de Parkinson, en combinant les résultats du laboratoire et de l'industrie.

Aim 1 – Publications 

• The genetics of autosomal recessive early-onset Parkinson's disease. Cogan G, Lesage S, Brice A. Curr Opin Neurobiol. 2025 Dec;95:103141. doi: 10.1016/j.conb.2025.103141. PMID: 41253044.
• Should ITSN1 be considered as a Mendelian Parkinson's disease gene? Description of three novel families. Cogan G, Tesson C, Welment L, Clot F, LeGuern E, Lanore A, Dürr A, Cormier-Dequaire F, Debilly B, Planes M, Mangone G, Lesage S, Brice A. NPJ Parkinsons Dis. 2025 Oct 17;11(1):295. doi: 10.1038/s41531-025-01141-6. PMID: 41107259.