10% des cas de SLA sont d’origine génétique, contre 90% de cas sporadiques, c’est-à-dire sans cause identifiée. L’identification des mutations est nécessaire pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie et inclure les patients dans d’éventuels essais thérapeutiques ciblant certains des gènes de la SLA.
Les causes de la maladie de Charcot
A ce jour 4 gènes majeurs ont été identifiés comme responsables de plus de 50% des cas génétiques de la maladie. Plus de 30 gènes ont été incriminés au global dans les formes familiales de SLA.
Le gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1) a été identifié en 1993 et à ce jour plus de 150 mutations différentes ont été retrouvées chez des patients. Depuis, des mutations ont été identifiées sur les gènes TARDBP, FUS et C9ORF72, gènes impliqués dans le métabolisme des ARN (pour TARDBP et FUS) et dans la réponse immunitaire (pour C9orf72). Cependant, ces mutations n’entrainent pas forcément la perte de la fonction de ces gènes, ce qui rend les recherches d’autant plus complexes. Aujourd’hui, plus de 70% des cas familiaux sont associés à une mutation connue, la recherche continue pour trouver les mutations responsables des 30% de cas familiaux restant.
Dans les formes sporadiques de sclérose latérale amyotrophique (SLA), qui représentent 90% des cas, il existe probablement des variants génétiques de prédisposition, c’est-à-dire des facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer la maladie. On considère que la maladie est multifactorielle et que certains facteurs environnementaux ou liés au mode de vie des patients pourraient également contribuer au déclenchement de la maladie chez des individus prédisposés. A ce jour ni les facteurs génétiques ni les facteurs environnementaux n’ont pu être identifiés de façon certaine.
L’environnement joue-t-il un rôle dans les cas sporadiques de la maladie ?a
Des études ont été menées sur l’influence des facteurs environnementaux. Dans les années 1950 un grand nombre de cas d’une forme particulière de SLA ont été observés sur l’île de Guam. Ils ont été attribués à une toxine présente dans une micro-algue qui colonisait des graines consommées par les chauves-souris, elles-mêmes mangées par les habitants de l’île ! Plusieurs cas de SLA ont également été observés chez les militaires américains revenant de la guerre du Golfe. Certains produits toxiques sont suspectés mais n’ont pas encore été identifiés. Enfin, le risque de déclarer la SLA serait augmenté chez certains sportifs, notamment les footballeurs et rugbymen. Pesticides, chocs reçus pendant la pratique de ces sports, prédisposition des motoneurones de ces sportifs de haut niveau ? Les hypothèses sont multiples. Ces études ont le mérite de poser la question du rôle de l’environnement, et les cas sporadiques de SLA pourraient tout à fait être issus de la combinaison de plusieurs
À l’Institut du Cerveau
Identifier de nouvelles mutations génétiques à l’origine de la SLA
Stéphanie MILLECAMPS dans l’équipe de Séverine BOILLEE cherche à identifier les mutations génétiques à l’origine de la maladie. Grâce à la participation des différents centres de référence de la SLA qui existent en France, les chercheurs ont pu rechercher les mutations génétiques de 400 familles touchées par la SLA et identifier la cause génétique de la maladie dans 70 % des cas. Ces études permettent de proposer un diagnostic moléculaire aux familles qui le souhaitent, mais aussi d’inclure des patients porteurs d’une mutation particulière dans les essais cliniques adaptés. Il reste encore 30% des cas familiaux à associer à des mutations causales et des approches d’analyses génétiques à grande échelle sont en cours pour y parvenir.
Un travail collaboratif européen a permis l’identification d’un nouveau gène impliqué dans la SLA. Nommé TBK1, il est impliqué dans l’élimination des déchets à l’intérieur des cellules et dans la régulation de l’inflammation, ce qui démontre l’importance des cellules immunitaires dans le déclenchement et probablement l’évolution de la maladie. Christian LOBSIGER dans l’équipe de Séverine BOILLEE (en collaboration avec une équipe allemande), modélise la SLA liée à des mutations dans le gène TBK1, pour étudier ces mécanismes et mieux comprendre la maladie.
Isabelle LE BER dans l’équipe d’Alexandra DURR et de Giovanni STEVANIN a participé à une étude internationale ayant identifié en 2018, un nouveau gène causal dans la SLA, la protéine KIF5A qui était d’ores et déjà en cause dans une autre pathologie du motoneurone central : la paraplégie spastique.
