Une étude conduite par plusieurs équipes de l’Institut du Cerveau – ICM en collaboration avec l’Université de Limoges s’est penchée sur les mutations d’un gène particulier, UBQLN2, et leurs conséquences dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Leurs résultats apportent de nouveaux arguments sur l’implication d’un mécanisme particulier, l’autophagie, dans la maladie et constituent un progrès pour le conseil génétique aux patients.
La SLA est une maladie neurodégénérative grave qui se déclare à l’âge adulte. Elle se caractérise par une paralysie musculaire progressive et très handicapante due à une dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs, les cellules nerveuses qui commandent la contraction des muscles volontaires. Parmi les gènes connus pour être impliqués dans la SLA, on retrouve le gène codant l’Ubiquiline 2, qui est impliquée dans la dégradation des déchets au sein des neurones. En effet, une des caractéristiques de la SLA est la présence d’inclusions spécifiques dans les motoneurones des patients. Dans cette maladie, les protéines ne sont plus dégradées correctement et, par conséquent, vont s’accumuler dans le motoneurone et provoquer sa dégénérescence.
Grâce à l’étude génétique réalisée à partir de l’ADN de 850 patients, les chercheurs ont décrit quatre nouvelles mutations responsables de la SLA dans ce gène particulier. Une étroite collaboration avec l’université de Limoges et le service du Pr Philippe Couratier a permis de réaliser un suivi clinique et la caractérisation des patients présentant ces mutations.
Une des familles étudiées est touchée non seulement par la SLA mais également par la paraplégie spastique. Cette dernière pathologie est causée par la dégénérescence du motoneurone supérieur uniquement (du cortex à la moelle épinière) et se traduit par une raideur musculaire et une faiblesse des membres inférieurs. Dans cette famille, seuls les hommes sont atteints, les femmes bien que porteuses de la mutation ne déclarent pas de maladie. La « pénétrance » est donc faible pour les femmes de cette famille. Ce cas de figure est caractéristique des mutations localisées sur le chromosome X qui induisent souvent une maladie plus grave chez les hommes (qui ont un chromosome X et un chromosome Y) que chez les femmes (qui ont 2 chromosomes X) mais n’avait pas encore était décrit pour les mutations de ce gène. La pénétrance très faible de cette mutation est un paramètre essentiel à prendre en compte lors du conseil génétique aux familles. En effet lorsqu’on annonce aux individus qu’ils sont porteurs d’une mutation, il est important de pouvoir leur dire s’ils vont déclarer ou non la maladie. Ce résultat montre également pour la première fois que les mutations du gène Ubiquiline 2 peuvent induire une SLA ou une paraplégie spastique ce qui va avoir un impact pour le diagnostic des patients.
Dans un deuxième temps, les chercheurs se sont penchés sur la pathogénicité des nouvelles mutations identifiées, c’est-à-dire leur toxicité pour les cellules. Ils ont donc étudié certains des mécanismes induits par ces mutations.
L’ubiquiline 2 participe à la dégradation des déchets dans les cellules, elle va reconnaître certains substrats à dégrader et les emmener vers le protéasome, qui s’occupe de leur élimination. Elle interagit également avec les protéines « induites par le choc thermique » qui régulent ces processus. Mais il existe d’autres voies de dégradation des déchets au sein de la cellule, en particulier l’autophagie, au cours de laquelle les déchets sont « emballés » (dans des autophagosomes) et emmenés pour être dégradés.
Les chercheurs se sont donc intéressés aux processus de dégradation protéique dans les cellules issues des patients portant une mutation dans l’ubiquiline 2 et spécialement à la voie de l’autophagie. Grâce à des études fonctionnelles, les chercheurs ont mis en évidence que cette voie était altérée dans les cellules de ces patients. Ils ont observé une accumulation des autophagosomes due à une perturbation de l’élimination de ces derniers. Ils ont également montré que les mutations de l’ubiquiline 2 altèraient les interactions avec les protéines induites par le choc thermique. Ces résultats confirment que plusieurs voies de dégradation protéique sont perturbées dans les cellules par la présence de mutations dans l’ubquiline 2.
« L’identification de quatre nouvelles mutations impliquées dans la SLA est une avancée pour le diagnostic et le conseil génétique délivré aux patients atteints de SLA. Par ailleurs, l’ensemble de nos données permet d’affiner le mécanisme toxique lié aux mutations de l’ubiquiline 2, responsable de la mort des motoneurones causant la maladie. »
