Paraplégies spastiques héréditaire : Identifier l’impact de chaque mutation

Les paraplégies spastiques héréditaires sont des maladies neurologiques où les neurones moteurs, indispensables à la transmission des informations nerveuses du cortex cérébral moteur aux muscles, sont affectés. Ces affections sont souvent héréditaires et causées par la mutation d’un gène parmi 70 identifiés à l’heure actuelle, et dont le nombre est en constante augmentation. Malgré ces avancées, la majorité des patients touchés par la maladie ne dispose toujours pas d'un diagnostic moléculaire.

Si de nouveaux gènes ou mutations restent à identifier, la signification des mutations présentes dans les gènes déjà connus représente un objectif majeur pour les chercheurs et cliniciens. En effet, l’implication de nombreuses mutations ont été mises en évidence dans des paraplégies spastiques héréditaires mais leurs effets biologiques précis restent encore inconnus. Le développement d'outils de validation biologique de ces variants revêt donc une grande importance.

Les chercheurs de l'Institut du Cerveau - ICM se sont associés à des chimistes de l'université Paris V et à des biologistes de l'université de Bordeaux pour valider les mutations d'un de ces gènes, CYP2U1, impliqué dans la paraplégie spastique SPG56, et codant pour l’enzyme CYP2U1, présente principalement dans le cerveau et le thymus et impliquée dans le métabolisme des acides gras.

Pour cela, ils ont développé un test enzymatique et un modèle 3D de la protéine afin de déterminer l'effet de mutations dans ce gène. Ils montrent que la majorité des mutations de ce gène entraîne une perte de l’activité de CYP2U1 due à une modification de la structure de l’enzyme.