Un essai clinique d’envergure internationale dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob vient d’avoir lieu en France et en Italie. Menée en France par des chercheurs de l’Institut du Cerveau – ICM (Jean-Philippe Brandel et Stéphane Haïk), l’étude ouvre de nouvelles perspectives concernant la mise en place d’essais thérapeutiques contrôlés dans cette maladie. Les résultats de cet essai paraissent dans le numéro de février de la revue Lancet Neurology (online depuis le 8 janvier 2014).
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est la forme la plus fréquente des maladies à prions chez l’homme. Dans la très grande majorité des cas (plus de 85%), la maladie est sporadique et survient de manière apparemment aléatoire. Dans 15% des cas, elle est d’origine génétique et associée à des mutations dans le gène de la protéine prion; elle est enfin rarement acquise lors de procédures médicales ou d’exposition à des tissus infectés par l’agent de l’encéphalopathie bovine spongiforme. Dans les formes acquises, la période d’incubation est longue et peut atteindre plusieurs décennies chez l’homme. Une fois les premiers symptômes apparus, l’évolution est rapide et conduit au décès en quelques mois. A ce jour, aucun traitement de référence ne peut être proposé. La rareté (1-2 nouveaux cas par million d’habitants), la distribution et l’évolution subaigüe de la maladie ont longtemps limité la mise en place d’essais cliniques contrôlés c’est-à-dire dans lesquels l’efficacité d’une nouvelle thérapeutique est comparée à un placebo ou à une molécule effective servant de référence.
Des résultats expérimentaux obtenus in vitro et in vivo ont suggéré un effet anti-prion de la doxycycline. De plus, plusieurs essais ouverts (patients et médecins connaissent le traitement prescrit) menés en Italie et en Allemagne suggéraient qu’un traitement quotidien par 100mg de doxycycline augmentait la survie des patients traités comparée à celle de cohortes historiques. En s’appuyant sur ces résultats concordants et prometteurs, un essai contrôlé versus placebo a été mené de manière coordonnée en France et en Italie.
En France, afin de pouvoir proposer à tout patient suspect et quel que soit son lieu de prise en charge une inclusion dans l’essai avec un délai raisonnable, un dispositif original de recrutement et d’ouverture en urgence de centres investigateurs a été mis en place. Il s’agit du premier essai international et du plus large essai contrôlé jamais réalisé dans cette maladie. En deux ans, ce dispositif a permis de recruter 71 patients dans 49 centres investigateurs dont 27 ont été ouverts en urgence.
La première analyse intermédiaire n’a pas montré d’effet significatif du traitement sur la survie des patients et a conclu à l’inutilité de poursuivre plus en avant cet essai. Cette absence d’effet a été confirmée par l’analyse finale menée sur l’ensemble des patients inclus en France et en Italie. Les résultats de la mesure de la concentration de doxycycline, réalisée pour la première fois dans le cerveau de patients traités, suggèrent que, compte-tenu des concentrations efficaces observées in vitro vis-à-vis des prions humains, l’administration d’une dose journalière plus élevée pourrait être bénéfique.
Malgré ce résultat négatif, cette étude apporte des enseignements majeurs pour l’évaluation des futurs traitements qui pourront être proposés dans la MCJ :
– Des essais contrôlés versus placebo sont réalisables dans cette maladie
– Ils sont indispensables car les essais ouverts sont entachés d’un biais de recrutement important (rappelons que deux études ouvertes indépendantes menés avec la doxycycline en Allemagne et en Italie suggéraient un quasi-doublement de la survie chez les patients traités)
– La construction d’essais multinationaux est requise pour permettre le recrutement d’un nombre suffisant de patients dans cette maladie rare et rapidement mortelle.
– La procédure originale de recrutement des patients et d’ouverture des centres investigateurs au fil de l’eau avec des procédures administratives accélérées mise en place en France pourrait servir d’exemple
En s’appuyant sur cette première expérience internationale et selon l’évolution des données scientifiques, la mise en place d’un futur essai européen sera discutée.
Cette étude a été menée en France par les docteurs Jean-Philippe Brandel et Stéphane Haïk (chercheurs de l’Equipe Maladies à Prions – Maladie d’Alzheimer de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (Inserm – Université Pierre et Marie Curie – CNRS) et neurologues de la cellule nationale de référence des MCJ (AP-HP, Hôpital de la Salpêtrière) en collaboration avec l’unité de recherche clinique de la Salpêtrière et avec le DRCD de l’AP-HP. La partie italienne de l’étude était coordonnée par le Professeur Fabrizio Tagliavini (Institut Neurologique Carlo Besta, Milan).
Sources
Stéphane Haïk*, Gabriella Marcon*, Alain Mallet, Mauro Tettamanti, Arlette Welaratne, Giorgio Giaccone, Shohreh Azimi, Vladimiro Pietrini, Jean-Roch Fabreguettes, Daniele Imperiale, Pierre Cesaro, Carlo Buffa, Christophe Aucan, Ugo Lucca, Laurène Peckeu, Silvia Suardi, Christine Tranchant, Inga Zerr, Caroline Houillier, Veronica Redaelli, Hervé Vespignani, Angela Campanella, François Sellal, Anna Krasnianski, Danielle Seilhean, Uta Heinemann, Frédéric Sedel, Mara Canovi, Marco Gobbi, Giuseppe Di Fede, Jean-Louis Laplanche, Maurizio Pocchiari, Mario Salmona, Gianluigi Forloni, Jean-Philippe Brandel‡, Fabrizio Tagliavini‡ (* and ‡: these authors contributed equally). Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurology published online 2014 Jan 7.
