L'acétylcholinestérase : potentielle cible thérapeutique pour la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par une paralysie musculaire progressive due à une dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Ces neurones particuliers conduisent l’information depuis le cerveau jusqu’aux muscles et nous permettent de bouger. Du fait de leur destruction, l’information n’est plus transmise aux muscles qui vont progressivement s’affaiblir et s’atrophier. Il n’existe actuellement pas de traitement en grande partie à cause du fait que les mécanismes conduisant à la mort progressive des motoneurones chez les patients ne sont pas connus.

Une hypothèse majeure dans la SLA concerne des changements pathologiques au niveau de la jonction neuromusculaire à des stades précoces de la maladie, avant la dégénérescence des motoneurones et avant le déclenchement des symptômes. La jonction neuromusculaire est composée d’un motoneurone qui transmet l’information à un muscle grâce à un neurotransmetteur, l’acétylcholine. La zone de contact entre le neurone et le muscle est une synapse, on dit qu’elle est « cholinergique », car elle utilise l’acétylcholine comme neurotransmetteur. Un défaut dans la jonction neuromusculaire entraîne des paralysies ou des faiblesses musculaires.

Quand l’acétylcholine a rempli sa mission et transmis l’information nerveuse, elle est dégradée par une enzyme, l’acétylcholinestérase. Cette enzyme aurait également un rôle dans le développement neural.

Un dysfonctionnement du système cholinergique, impliquant les synapses utilisant l’acétylcholine comme neurotransmetteur, a été mis en évidence dans de nombreuses maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les démences à corps de Lewy ou encore la maladie de Huntington. L’acétylcholinestérase a donc été l’objet de beaucoup d’attention comme potentielle cible thérapeutique. Des molécules empêchant l’action de l’acétylcholinestérase, et augmentant la disponibilité et la quantité de l’acétylcholine dans la synapse améliorent partiellement les symptômes cognitifs et fonctionnels dans ces pathologies.

Son implication dans la SLA reste encore peu connue. Une perte de synapses cholinergiques a été rapportée dans certains cas sporadiques de SLA. Par ailleurs, la biopsie musculaire de patients atteints de SLA a révélé une réduction des taux d’acétylcholinestérase au niveau du muscle et une augmentation de l’enzyme circulante dans le sang. Ces changements pourraient refléter un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire.

Une exploration plus approfondie des déficits cholinergiques dans des modèles génétiques de SLA permettrait d’apporter de nouveaux éléments sur le mécanisme de la maladie et être utilisés comme biomarqueurs diagnostics précoces.