Pour la journée mondiale de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), l’Institut du Cerveau - ICM fait le point sur la recherche, les découvertes de nos chercheurs et cliniciens et les perspectives d’amélioration de la qualité de vie des patients.
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot, affecte les motoneurones, c’est-à-dire les neurones qui partent du cerveau et de la moelle épinière pour commander les muscles. Les patients atteints de SLA souffrent par conséquent d’un handicap moteur progressif allant jusqu’à une paralysie. Quels sont les facteurs responsables du développement et de la progression de la SLA ?
LES REPONSES DE L’Institut du Cerveau - ICM
- Identifier les facteurs de risques afin de pouvoir modéliser la maladie et élucider les mécanismes mis en jeu dans sa progression avec les équipes de Séverine Boillée et d’Edor Kabashi
- Identifier les facteurs impliqués dans l’évolution de la maladie pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques avec l’équipe de Bertrand Fontaine
- Ralentir la progression de la SLA grâce à la compréhension du rôle des processus inflammatoires dans la dégénérescence des motoneurones avec l’équipe de Séverine Boillée
- Découvrir de nouveaux traitements grâce, d’une part, à la mise au point d’un modèle de poisson-zèbre par l’équipe d’Edor Kabashi et d’autre part de cultures de motoneurones humains générées à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients par l’équipe de Séverine Boillée. Ces modèles permettent de tester différentes molécules pour combattre la maladie
DERNIERES AVANCEES DES EQUIPES DE L’Institut du Cerveau - ICM
Découverte d’un nouveau gène
De nombreux facteurs génétiques sont à l’origine de la SLA, dont les plus fréquents sont les gènes C9orf72 et SOD1. Stéphanie Millecamps dans l’équipe de Séverine Boillée a participé à la découverte d’un nouveau gène, TBK1, identifié dans des formes familiales de la SLA associées ou non à des démences fronto-temporales. La perte de fonction de la protéine TBK1, liée au système immunitaire et à l’autophagie (dégradation des protéines anormales au sein de la cellule), est l’un des mécanismes qui pourrait participer à la maladie et entrainer la mort des neurones. La découverte de ce gène permet de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans la maladie et d’affiner les outils diagnostiques.
Identification d’un facteur toxique pour les motoneurones
Dans la SLA, comme dans toutes les maladies neurodégénératives, une réponse immunitaire pour protéger l’organisme est observée dans le système nerveux central. Comment cette réaction immunitaire devient nocive et participe à la mort des neurones ?
L’équipe de Séverine Boillée a montré que, dans le cas d’une mutation causant la SLA, les cellules responsables de la protection du système nerveux libèrent des facteurs toxiques qui entraînent la mort des motoneurones. En bloquant la libération de ces facteurs, les chercheurs parviennent à ralentir l’évolution de la SLA dans un modèle expérimental. La mise en évidence de ce mécanisme d’action ouvre la voie à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Un défaut de dégradation des protéines, cause de la SLA ?
L’équipe d’Edor Kabashi a développé le premier modèle de poisson zèbre exprimant une mutation du gène Sqstm1. L’inactivation de ce gène entraine une perte des fonctions motrices chez le poisson zèbre et un déficit des neurones moteur, ce qui mime les symptômes de la SLA. Grâce à ce modèle, les chercheurs ont mis en évidence qu’une stimulation de l’autophagie (dégradation des protéines anormales au sein de la cellule) rétablit la motricité normale chez le poisson-zèbre. La dérégulation de l’autophagie pourrait causer la SLA. Ces résultats très encourageants pourraient représenter une perspective thérapeutique pour les patients atteints de SLA. Ce modèle permet également de tester des molécules candidates.
Cibler la jonction neuro-musculaire, un espoir pour la SLA ?
Gaelle Bruneteau dans l’équipe de Bertrand Fontaine et ses collaborateurs ont montré qu'il existait des anomalies morphologiques précoces des jonctions neuromusculaires chez les patients atteints de SLA. Ces anomalies pourraient significativement contribuer à l'altération de la fonction motrice. La jonction neuromusculaire représente en effet le lien entre le motoneurone et la fibre musculaire, et son activation rend possible la contraction des muscles. De plus, la surexpression d'une protéine au niveau du muscle, Nogo-A, s'associait à des anomalies plus marquées des jonctions neuromusculaires avec une perte du contact entre nerf moteur et muscle plus fréquente; et à un moins bon pronostic fonctionnel. L’accumulation musculaire de Nogo-A, observée chez les patients atteints de SLA pourrait donc être un facteur de mauvais pronostic.
DU CÔTÉ DE LA RECHERCHE CLINIQUE
Identifier des biomarqueurs pour prédire la progression de la maladie
L’étude multicentrique nationale PULSE ARS1, financée par l’ARSLA et coordonnée par David Devos et menée sur une cohorte de 1000 patients vise à identifier des biomarqueurs de la progression de la maladie. Cette étude a pour objectif de mieux préciser les différents symptômes cliniques de la maladie, de suivre l’évolution spécifique de chacun d’eux et de déterminer des paramètres prédictifs et pronostics de l’évolution de la maladie (biomarqueurs). Elle permettra la mise en place d’une banque nationale de données regroupant les paramètres caractérisant les personnes qui évoluent lentement et les personnes qui évoluent rapidement, et à terme de pouvoir prédire l’évolution de la maladie pour chacun des patients.
Identifier des biomarqueurs pour caractériser les maladies des motoneurones
Une étude coordonnée par Pierre François Pradat a comparé le profil d’expression des gènes au niveau du muscle entre des patients souffrant de SLA, de différentes maladies du motoneurone (syndrome de Kennedy, amyotrophie spinale) et des sujets sains. L’objectif est d’établir une "signature moléculaire" des différents sous-types de maladies du motoneurone afin de pouvoir les diagnostiquer de façon précise pour mieux adapter la prise en charge.
Fabriquer des motoneurones humains à partir de fibroblastes de peau de patients
Lucette Lacomblez coordonne une étude consistant à établir une collection de cellules de la peau (fibroblastes) de 30 patients atteints de la SLA. Delphine Bohl de l’équipe de Séverine Boillée, génère ensuite des cellules souches pluripotentes induites, appelées iPS, à partir de ces fibroblastes, et différencient ces iPS en cultures pures de motoneurones. L’objectif de cette étude est d’étudier et comparer les défauts des motoneurones des patients porteurs de différentes mutations génétiques afin de mieux comprendre l’évolution de la maladie et pouvoir disposer de nouveaux modèles pour tester l’efficacité de molécules thérapeutiques.
Améliorer l’exécution de la marche
Une étude menée sur 31 patients, coordonnée par Pierre-François Pradat et en collaboration avec Giovanni de Marco (laboratoire CeRSM, Nanterre) a évalué la marche et le contrôle postural en utilisant une approche multidisciplinaire qui combine des analyses neurophysiologiques et de neuroimagerie. L’objectif de cette étude est de développer des stratégies thérapeutiques (pharmacologique, rééducative) pour améliorer l’exécution de la marche chez les patients atteints de SLA.
Un outil pour écrire avec les yeux
Du fait de leur handicap, les patients souffrant de SLA connaissent des difficultés pour s’exprimer. En collaboration avec Jean Lorenceau, une étude pilote, visant à apprendre aux patients souffrant d’importants troubles moteurs à écrire avec les yeux, grâce à un dispositif permettant de dessiner et d’écrire à l’aide du mouvement des yeux, a été réalisée au Centre d’Evaluation Thérapeutique par Timothee Lenglet.
