Journée mondiale de la santé mentale : les recherches à l’ICM

Dépression

L’équipe «Etude des émotions et interactions sociales» dirigée par Philippe Fossati et Nathalie Georges étudient les perturbations cérébrales impliquées dans la dépression.

En combinant les techniques de neuroimagerie fonctionnelle et des tests comportementaux et cognitifs, l’équipe cherche à connaître la manière dont les patients déprimés réagissent sur le plan émotionnel ou cognitif en les évaluant par rapport à des sujets témoins. L’objectif de cette recherche est d’identifier les biomarqueurs impliqués dans la dépression.

Les chercheurs viennent de mettre en évidence la contribution d’une région du cerveau, le cortex cingulaire antérieur, dans la douleur sociale liée à l’exclusion. Cette région est la même qui dysfonctionne chez les patients souffrant de dépression. Ce travail souligne l’importance de l’exclusion sociale dans la dépression et va permettre de définir de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette affection.

Bruno Millet, qui a rejoint l’équipe de Nathalie George et Philippe Fossati en 2014, est spécialisé dans la stimulation cérébrale profonde et magnétique transcranienne, qu’il utilise pour traiter des dépressions résistantes aux traitements pharmacologiques et des troubles obsessionnels compulsifs. L’objectif de leur recherche est de pouvoir combiner l’ensemble de ces orientations afin de proposer des traitements plus personnalisés fondés sur les besoins biologiques des patients.

TOC

L’équipe de Luc Mallet s’est spécialisée dans l’étude des ganglions de la base,un ensemble de régions profondes, sous-corticales,du cerveau. À partir d’observations cliniques et de techniques d’imagerie cérébrale, les chercheurs ont identifié une de ces régions sous-corticale, lenoyausubthalamique, comme étant impliquée dans l’émergence de symptômes parmi les plus importants des TOC, notamment le doute envahissant (“Ais-jebienfermélegaz?, la porte ?”etc.), probablement à l’origine des comportements de vérification.

Certaines formes sévères de TOC sont résistantes aux traitements classiques par psychothérapie cognitive et comportementale et/ou aux antidépresseurs, et font l’objet de recherches particulières pour développer des thérapeutiques innovantes.

Les chercheurs ont montré que la stimulation cérébrale profonde du noyausubthalamique, qui consiste à délivrer un courant continu sur les structures cérébrales visées, permet d’atténuer, voire de supprimer les symptômes chez 75 % des patients. Cette thérapeutique est délicate mais elle permet d’améliorer la qualité de vie des patients de façon durable.

Schizophrénie

L’équipe de Philippe Ravassard et Rolando Meloni s’intéresse à la schizophrénie, maladie mentale grave et handicapante touchant environ 1% de la population, et vient de mettre en évidence une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de cette maladie. Il s’agit d’un récepteur appelé Gpr88, protéine présente à la surface des cellules, et localisé exclusivement dans le cerveau. Les chercheurs montrent que l’inactivation locale de Gpr88 au niveau du noyau accumbens, structure située dans la partie ventrale du striatum, dont la fonction est altérée dans la schizophrénie, permet de normaliser des comportements cognitifs dans un modèle de schizophrénie. Ces comportements sont réfractaires aux thérapies couramment utilisées chez l’homme. Ce travail représente une avancée importante dans la validation d’une nouvelle cible thérapeutique et une approche expérimentale novatrice pour le traitement de la schizophrénie.

Démences Fronto-Temporales (DFT)

Les démences fronto-temporales sont des maladies neurodégénératives rares apparentées à la maladie d’Alzheimer. Elles sont causées par une dégénérescence des neurones de la partie antérieure du cerveau, qu’on appelle le lobe frontal. Cette région contrôle nos comportements, son atteinte entraîne donc des modifications du comportement qui se manifestent soit par une apathie (perte de motivation, de prise d’initiative), soit par une perte de contrôle, une désinhibition du comportement.

Les axes de recherche à l’Institut du Cerveau - ICM visent d’une part à identifier les mutations génétiques responsables de formes familiales de DFT et d’autre part à identifier des marqueurs permettant de diagnostiquer et traiter précocement cette maladie.

Les équipes d’Alexis Brice, de Séverine Boillée et d’Edor Kabashi s’impliquent dans la recherche de nouvelles mutations et ont identifié des gènes impliqués à la fois dans les DFT et dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Notamment, le gène C9orf72, identifié par Isabelle le Ber et ses collaborateurs, qui représente la cause génétique la plus fréquente pour la SLA et les DFT et le gène TBK1 identifié par Stéphanie Millecamps et ses collaborateurs dans l’équipe de Séverine Boillée. Ces 2 études ont permis de définir les critères cliniques permettant d’orienter rapidement les patients vers le diagnostic moléculaire d’une mutation de C9orf72.

Ces mêmes équipes ont déterminé la fréquence de plusieurs causes génétiques, dont SQSTM1, dans les populations de patients touchés par la SLA et/ou les DFT. D’après une étude menée sur une cohorte de plus de 1500 patients, ces trois équipes ont mis en évidence qu’une longue répétition de glutamine (polyQ) au niveau du gène ATXN2 était un facteur de risque pour le développement de la SLA et de la DFT-SLA.

Enfin, Isabelle Le Ber et Paola Caroppo, dans les équipes d’Alexis Brice et de Bruno Dubois ont conduit une étude visant à identifier des marqueurs permettant de diagnostiquer et traiter précocement cette maladie.Les chercheursviennent de montrer, pour la première fois, que des lésions précoces localisées dans une région précise du cerveau surviennent 20 ans avant l’apparition des démences frontotemporales. Cette découverte majeure permettrait de diagnostiquer la maladie très précocement et, à l’avenir, de débuter des essais thérapeutiques et de traiter les personnes à risque avant même qu’elles ne développent les premiers symptômes cliniques.

Apathie

L’apathie, définie comme une perte de motivation et d’intérêt, est un symptôme fréquemment rencontré dans de nombreuses pathologies comme la dépression, la schizophrénie mais aussi les maladies de Parkinson et d’Alzheimer.

Les traitements de l’apathie ciblent à la fois les neurones dopaminergiques et noradrénergiques qui jouent un rôle important dans la motivation. Afin de déterminer la spécificité respective de ces deux types de neurones, l’équipe de Mathias Pessiglione, Sébastien Bouret et Jean Daunizeau a réalisé une étude comportementale. La motivation détermine de multiples aspects de notre comportement, incluant le choix de nos actions et la mobilisation de l’énergie nécessaire à ces actions. Les chercheurs ont montré que les neurones dopaminergiques interviennent dans la prise de décision alors que les neurones noradrénergiques contribuent à la mobilisation de l’énergie nécessaire à l’action. Cette découverte est fondamentale, car ces deux aspects du comportement pourront être ciblés de façon préférentielle chez les patients apathiques.

Enfin, grâce à la plateforme PRISME, l’équipe de Bruno Dubois et Richard Lévy développe un projet novateur, EcoCapture, d’étude écologique de l’apathie. Grâce à des capteurs corporels, les comportements de patients apathiques seront analysés en situation semi-écologique. Ce projet est effectué en collaboration avec l’entreprise ERDF. L’objectif est d’utiliser les données obtenues pour remettre au travail des personnes ayant eu un déficit neurologique, avec des troubles de la prise de décision ou du comportement.

Prise de décision

L’équipe de Mathias Pessiglione, Sébastien Bouret et Jean Daunizeau étudie la manière dont le cerveau prend des décisions. Leurs travaux ont permis d’identifier la région du cerveau responsable de l’attribution des valeurs et les différents facteurs qui influencent nos choix. Décrypter les mécanismes de la motivation permet de mieux comprendre les pathologies dans lesquelles elle est altérée.

C’est dans ce but que Jean Daunizeau, l’un des trois directeurs de l’équipe, a eu l’idée de développer l’application BRAiN’US en collaboration avec une start up incubée à l’Institut du Cerveau - ICM.

BRAiN’US regroupe 8 jeux visant à tester différentes capacités cognitives. C’est grâce aux fonctions cognitives exécutives (comme l’attention ou la mémoire) que le cerveau est capable de contrôler le traitement de l'information et d'adapter notre comportement de manière continue et flexible en fonction des objectifs en cours (conduire une voiture, jouer de la musique, planifier une stratégie, se remémorer un événement…). Les jeux de BRAiN’US ont été pensés pour analyser ces différentes fonctions : la mémoire à court terme avec « 3 trains de retard », la capacité à interrompre une action préparée à l’avance avec « tapette à mouche », celle d’anticiper le comportement des autres avec « l’heure du rendez-vous » ou encore celle d’identifier l’action qui génère la meilleure récompense avec « une poule difficile » …

Les données de cette expérience scientifique unique (déjà 28 000 participants), anonymisées et confidentielles, seront analysées grâce à des modèles mathématiques afin d’effectuer une synthèse quantitative des différents mécanismes mentaux qui déterminent la prise de décisions.

Décrypter le fonctionnement normal du cerveau permettra de mieux comprendre la nature des troubles cognitifs et comportementaux des patients souffrant de pathologies neurologiques et/ou psychiatriques.

Au-delà de la recherche fondamentale, BRAiN'US pourrait bénéficier au domaine clinique en permettant d’améliorer le diagnostic précoce de certaines pathologies neurologiques ou psychiatriques, voire déboucher sur la mise au point de nouvelles thérapies.

Bien entendu, la motivation n'est pas localisée dans une région cérébrale, mais émerge de la coopération entre plusieurs aires organisées en réseaux. Les chercheurs ont donc inventé une méthode mathématique pour décrire la façon dont l’activité des systèmes cérébraux se coordonne pour contrôler le comportement. Appliquée aux enregistrements de l'activité cérébrale de sujets sains effectuant une série de prises de décisions, cette méthode permettra d’une part, de comprendre comment les informations pertinentes sont traitées et transformées à travers les réseaux neuronaux pour donner lieu à des réponses comportementales, et d’autre part, de prédire le genre de déficits fonctionnels induits par des lésions du cerveau.