Etude des mutations dans les formes précoces de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Cependant certaines formes précoces de la maladie touchent une minorité de patients avant 50 ans. Pour celles-ci, un certain nombre de gènes impliqués ont déjà été identifiés, notamment PSEN1, PSEN2 et APP.

Ces trois gènes sont impliqués dans la production des protéines β-amyloïdes, dont l’accumulation dans le cerveau est une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Des dizaines voire des centaines de mutations différentes ont déjà été identifiées pour ces gènes, sans pour autant qu’on en connaisse spécifiquement l’impact sur le développement de la maladie. Etudier les mutations de ces gènes au sein de larges populations et pouvoir les classifier représente un intérêt majeur dans la compréhension de ces formes précoces de la maladie d’Alzheimer et pour le conseil génétique aux patients.

Dans ce but, les chercheurs de l’Institut du Cerveau ont participé à une étude visant à identifier des mutations de ces trois gènes au sein de familles présentant plusieurs cas de formes précoces et chez 129 cas « sporadiques », c’est-à-dire de patients atteints d’une forme précoce de la maladie d’Alzheimer sans antécédents familiaux.

Des mutations des gènes PSEN1, PSEN2 et APP ont été identifiées dans 53 nouvelles familles avec des cas de maladie d’Alzheimer précoce, et chez 18 sujets (17 avec une mutation PSEN1 et 1 avec une mutation APP) parmi les 129 cas sporadiques. Parmi les 18 patients identifiés, les chercheurs ont pu montrer que pour 10 d’entre eux, les mutations étaient absentes chez leurs parents et donc apparues « de novo ».

Ces résultats apportent des informations précieuses pour le conseil génétique aux patients. Le conseil génétique permet à une personne de recevoir une information précise sur la cause génétique de la maladie qui a été identifiée dans sa famille, les connaissances actuelles concernant le diagnostic, la prise en charge et les traitements de cette maladie.

Dans le cas de maladie génétique débutant à l’âge adulte comme la maladie d’Alzheimer, il permet à tout membre majeur de la famille de décider si il veut savoir ou non si il est porteur de l’anomalie génétique (mutation) responsable. Détecter la maladie d’Alzheimer le plus précocement possible, voire être capable de la diagnostiquer avant son apparition permettrait de mieux la prendre en charge.

Parmi 90 mutations distinctes identifiées dans les cas familiaux et sporadiques, le rôle de 77% d’entre elles sur le développement de la maladie a été établi, soulignant la nécessite de poursuivre ce type d’étude.
De plus, les mutations PSEN1 ne sont recherchées aujourd’hui que dans les cas familiaux, alors qu’un nombre non négligeable de patients présentent ces mutations « de novo », sans antécédent familial. Dans leur ensemble ces données apportent un argument de poids concernant l’intérêt de l’étude des mutations PSEN1, PSEN2 et APP dans les formes non familiales de la maladie d’Alzheimer.