L’équipe du Pr. Alexis Brice à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière – Inserm / CNRS / Sorbonne Université – en collaboration avec deux consortiums internationaux a identifié un nouveau gène, VPS13C, impliqué dans une forme précoce de maladie de Parkinson. Les mutations de VPS13C entrainent une perte de fonction de la protéine correspondante. Cette protéine pourrait jouer un rôle clef dans la protection des neurones à travers le maintien de la fonction mitochondriale. Ces résultats apportent une meilleure compréhension des mécanismes menant à la dégénérescence des neurones, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques. Par ailleurs, ils permettront la mise en place d’un outil diagnostique pour ces formes très sévères de la maladie afin de les prendre en charge au plus vite.
La cause génétique de près de la moitié des formes précoces de la maladie de Parkinson reste à élucider. Grâce au séquençage à haut débit de l’ADN de 62 personnes présentant une forme précoce et consanguine de la maladie de Parkinson, Suzanne Lesage et ses collaborateurs ont identifié un nouveau gène impliqué, VPS13C. Les mutations de ce gène sont associées à une forme très caractéristique de la maladie qui se déclare précocement (avant 40 ans), évolue très rapidement (aggravation des symptômes moteurs conduisant à un handicap sévère) et s’accompagne de troubles cognitifs. Les mutations de ce gène sont délétères et conduisent à une perte de fonction de la protéine correspondante.
Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence d’une population spécifique de neurones, les neurones dopaminergiques, serait due, en partie, à un dysfonctionnement des mitochondries, l’équivalent de la centrale énergétique de la cellule. En effet, dans certaines formes de maladie de Parkinson, la mort des neurones dopaminergiques est provoquée par des mutations dans les gènes PINK1 et PARK2, codant pour des protéines dont la fonction est de préserver la qualité des mitochondries. Le bon fonctionnement et la survie des neurones passent, entre autres, par la dégradation (ou mitophagie) et le remplacement des mitochondries défectueuses. Les 2 protéines, PINK1 et PARKIN sont impliquées dans ce processus.
Les données obtenues dans des modèles cellulaires par Olga Corti et ses collaborateurs dans l’équipe d’Alexis Brice, suggèrent que la perte de fonction de la protéine VPS13C augmente la vulnérabilité des mitochondries au stress, ce qui entraîne l’activation de la voie PINK1/PARKIN afin de préserver leur activité. Le rôle de VPS13C dans la protection des mitochondries et sa relation avec la mitophagie dépendante de PINK1/PARKIN restent encore à élucider.
Ces travaux mettent en évidence un nouveau gène associé à une forme très sévère de la maladie dont la perte de fonction conduirait au dysfonctionnement mitochondrial. Ils permettent une meilleure compréhension des voies de signalisation impactant la fonction mitochondriale et ouvrent la voie à la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques. De plus, la possibilité d’un diagnostic moléculaire fiable de cette forme sévère de la maladie permettra une prise en charge plus rapide.
