En combinant des approches de la génétique humaine, de la neurobiologie cellulaire, des méthodes de calcul et de la physiologie des circuits moteurs, allant des organismes modèles génétiques aux humains, le projet SPARK (pour Synapses to pathways for Parkinson: from genetic Alterations to motor Recovery and circuit Knowledge) vise à développer de nouvelles stratégies pour stimuler les circuits moteurs résilients dans la maladie de Parkinson.
L'objectif principal de l'initiative "SPARK" est de développer de nouvelles stratégies de stimulation cérébrale profonde des circuits moteurs résilients dans le contexte de la maladie de Parkinson grâce à des projets multidisciplinaires et collaboratifs menés par des équipes de l'Institut du Cerveau. Depuis son lancement, le projet s'inscrit dans une forte interdisciplinarité: une dynamique d'interactions s'est rapidement dessinée entre les scientifiques et les PricnipaI investigators (PIs) en début de carrière, avec des boursiers inter-équipes ("CIP") supervisés par des PIs au sein de deux équipes interdisciplinaires jouant un rôle clé pour favoriser les discussions scientifiques et les innovations inter-laboratoires.
Concrètement, le projet a progressé sur trois fronts: l'identification et la validation fonctionnelle de nouveaux gènes candidats à l'apparition précoce de la maladie de Parkinson chez des organismes modèles, la modélisation des mutations de la maladie de Parkinson chez des organoïdes et des assembloïdes humains dérivés des cellules souches pluripotentes iPSC, et la caractérisation des circuits moteurs résilients dans le tronc cérébral des espèces. Plusieurs gènes candidats ont déjà été validés ou reproduits dans plusieurs modèles, ce qui confirme la grande puissance de la cohorte pour la découverte de gènes. Des modèles prédictifs basés sur la coordination des segments du corps ont montré que la coordination de l'ensemble du corps pendant la marche fournit un biomarqueur robuste des résultats du traitement, la coordination préopératoire prédisant la congélation postopératoire des scores de la démarche, ce qui offre une approche nouvelle pour le traitement personnalisé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Le projet SPARK permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et les mécanismes de réseau qui entraînent des dysfonctionnements moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et ouvre de nouvelles voies pour des interventions spécifiques au circuit et une thérapie personnalisée.
Les défauts moteurs de la maladie de Parkinson sont associés à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire, ce qui nuit au recrutement de la région locomotrice mésencéphale - une structure complexe conservée chez les vertébrés qui joue un rôle clé dans le contrôle du mouvement. Alors que les études classiques sur la maladie ont tendance à se concentrer sur une seule échelle, qu'elle soit moléculaire, cellulaire, physiologique ou cognitive, comprendre comment les mutations génétiques associées à la maladie de Parkinson (MP) entraînent divers défauts moteurs et cognitifs nécessite des approches qui couvrent plusieurs échelles, disciplines et modèles de maladie. Les thérapies actuelles, y compris la stimulation cérébrale profonde (DBS pour Deep Brain Stimulation), restent limitées dans leur capacité à traiter toute la complexité de la maladie.
Pour relever ces défis, l'Institut du Cerveau a lancé l'initiative SPARK, un programme multidisciplinaire et collaboratif visant à développer des stratégies DBS inédites ciblant les circuits moteurs résilients impliqués dans la maladie de Parkinson, dans le but de faire le pont entre la recherche fondamentale et les approches thérapeutiques innovantes pour les patients.
Le projet intitulé "Synapses to pathways for Parkinson: from genetic Alterations to motor Recovery and circuit Knowledge" (SPARK auparavant DBS) s'articule autour de trois objectifs complémentaires.
- L'objectif 1 est d'identifier et de valider les gènes candidats liés à la maladie de Parkinson grâce à de grands ensembles de données génétiques et au dépistage dans des organismes modèles simples, puis à une validation basée sur le CRISPR/Cas9 dans des lignées iPSC.
- L'objectif 2 exploite les organoïdes et assembloïdes cérébraux dérivés de l'iPSC pour explorer l'impact des mutations associées à la maladie de Parkinson sur les signatures moléculaires, les voies cellulaires et l'organisation des circuits neuronaux pertinents.
- L'objectif 3 étudie les circuits neuronaux sous-jacents à l'initiation motrice dans des conditions saines et dans la maladie de Parkinson, dans le but d'identifier les circuits moteurs du tronc cérébral dont la stimulation pourrait rétablir les fonctions locomotrice et posturale chez les patients.
Ces objectifs sont en outre soutenus par des projets d'intérêt collectif interdisciplinaires favorisant la collaboration dans l'ensemble de l'institut. Ensemble, ces recherches permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et de réseau qui entraînent le dysfonctionnement moteur dans la maladie de Parkinson, ouvrant la voie à des interventions spécifiques au circuit et à des stratégies thérapeutiques personnalisées.
L'initiative SPARK est porteuse de plusieurs ambitions interconnectées:
- Identifier de nouveaux gènes associés à la maladie de Parkinson et les valider au moyen de vastes ensembles de données génétiques et d’un dépistage fonctionnel sur de multiples organismes modèles, afin d’élargir notre compréhension de l’architecture génétique de la maladie
- Déchiffrer les mécanismes moléculaires et de réseau conduisant à des dysfonctionnements moteurs, cognitifs et affectifs chez les patients parkinsoniens, en identifiant de nouveaux gènes pathogènes et en caractérisant les voies biologiques qu'ils perturbent
- Cartographier les circuits moteurs résilients du tronc cérébral qui demeurent intacts chez les patients parkinsoniens et qui pourraient faire l'objet d'une intervention thérapeutique
- Combler l'écart entre les découvertes fondamentales et les applications cliniques en combinant des approches génétiques, cellulaires et au niveau des circuits dans de multiples espèces et modèles
Concevoir comment développer à l'avenir des stratégies thérapeutiques personnalisées en ciblant les neurones de commande intacts par le biais de la pharmacologie ou d'approches de stimulation cérébrale profonde de nouvelle génération combinées à l'optogénétique ou à la sonogénétique. Ces ambitions seront possibles grâce à la combinaison de compétences complémentaires permettant d'observer et d'intégrer les résultats entre les modèles, les échelles de temps et les régions du cerveau, favorisant la collaboration interdisciplinaire et la communication scientifique ouverte au sein de l'institut et au-delà.
En outre, les projets d'intérêt collectif (PIC) ont été conçus pour rassembler des chercheurs de différents horizons scientifiques autour d'une question commune qui couvre de multiples domaines. En jumelant des expertises complémentaires, ces projets favorisent une véritable collaboration interdisciplinaire et encouragent de nouvelles façons de penser la maladie de Parkinson, des gènes aux circuits et des organismes modèles aux patients, en misant sur de nouvelles méthodes comme l'optogénétique ou la stimulation par ultrasons.
L'initiative "Synapses to pathways for Parkinson: from genetic Alterations to motor Recovery and circuit Knowledge" a déjà permis des avancées significatives sur ses trois axes de recherche.
Dans le domaine de la génétique, le projet a permis d'identifier des centaines de gènes candidats associés au parkinsonisme précoce, dont plusieurs ont été validés avec succès, confirmant le fort pouvoir de découverte de cette approche. Des pipelines de dépistage fonctionnel dans des organismes modèles simples ont également été mis en place, permettant une évaluation rapide et efficace des gènes nouvellement identifiés de la maladie de Parkinson et donnant un aperçu des voies biologiques qu'ils affectent.
Au niveau cellulaire, l'utilisation de modèles chimériques d'organoïdes cérébraux porteurs de mutations connues et nouvellement identifiées associées à la maladie de Parkinson a permis une analyse comparative et robuste des
défauts causés par ces mutations. En parallèle, des modèles assembloïdes combinant des composantes corticales, striatales et mésencéphales sont utilisés pour étudier comment des mutations spécifiques de la maladie de Parkinson affectent à la fois le développement du cerveau et l'activité neuronale dans le temps.
En ce qui concerne les enquêtes sur les circuits moteurs, le projet fait progresser notre compréhension des circuits du tronc cérébral contrôlant la locomotion et la posture, révélant des marqueurs moléculaires conservés chez toutes les espèces qui pourraient guider des stratégies de stimulation plus précises chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Enfin, de nouveaux outils analytiques basés sur la coordination des mouvements du corps entier ont été mis au point, montrant que les schémas moteurs préopératoires peuvent prédire les résultats des traitements postopératoires, ouvrant ainsi des perspectives prometteuses pour la médecine personnalisée dans la maladie de Parkinson.
À plus grande échelle, une conférence internationale a été organisée au début de 2026, réunissant des experts éminents du monde entier pour partager leurs derniers travaux avec le consortium DBS et la communauté plus large des instituts: “Innovations pour la maladie de Parkinson”. Cette rencontre scientifique était une occasion unique de stimuler la discussion, d'échanger des points de vue et d'explorer les innovations émergentes dans le domaine de la recherche et du traitement de la maladie de Parkinson, en combinant les résultats du laboratoire et de l'industrie.
Objectif 1 – Publications
- The genetics of autosomal recessive early-onset Parkinson's disease. Cogan G, Lesage S, Brice A. Curr Opin Neurobiol. 2025 Dec;95:103141. doi: 10.1016/j.conb.2025.103141. PMID: 41253044.
- Should ITSN1 be considered as a Mendelian Parkinson's disease gene? Description of three novel families. Cogan G, Tesson C, Welment L, Clot F, LeGuern E, Lanore A, Dürr A, Cormier-Dequaire F, Debilly B, Planes M, Mangone G, Lesage S, Brice A. NPJ Parkinsons Dis. 2025 Oct 17;11(1):295. doi: 10.1038/s41531-025-01141-6. PMID: 41107259.
