Quand la physique éclaire les maladies du cerveau

Depuis l’identification de la double hélice de l’ADN en 1953, la biologie moléculaire a connu un essor spectaculaire qui a façonné notre compréhension du fonctionnement cellulaire. La recherche a, au fil des ans, identifié des centaines de gènes impliqués dans la genèse de maladies neurologiques très répandues, comme la maladie de Parkinson, mais aussi de maladies plus rares, comme les leucodystrophies.

Toutefois, ce succès dissimule un angle mort : les cellules ont été progressivement considérées comme de simples systèmes biochimiques, des « usines » au sein desquelles les molécules s’assemblent selon un programme défini par les gènes. Pourtant, elles sont également soumises aux lois de la physique, qui exercent des forces sur la membrane cellulaire, les tissus, les fluides, et régissent la signalisation bioélectrique.

Avoir négligé l’apport de la physique à l’étude du cerveau explique peut-être en partie la présentation hétérogène de certaines pathologies cérébrales. « Dans les maladies métaboliques héréditaires, par exemple, nous faisons face à une énigme : pourquoi deux patients porteurs d’une même mutation génétique développent-ils parfois des formes très différentes de la maladie ? Pourquoi certains la déclarent dès l’enfance et d’autres à l’âge adulte ? Les variants génétiques seuls ne suffisent pas à expliquer cette variabilité phénotypique », explique Fanny Mochel (AP-HP, Sorbonne Université), co-responsable de l’équipe MIND à l’Institut du Cerveau.

Ce sont ces questions qui ont poussé la chercheuse, en collaboration avec son homologue neuropédiatre Angeles Garcia-Cazorla (Hôpital Sant Joan de Déu) à Barcelone, à organiser un symposium international d’un genre inhabituel : Physics and Metabolism in Brain Functions. Cet événement, qui a déjà connu deux éditions, réunit des physiciens, chimistes, philosophes et neurobiologistes pour explorer les propriétés mécaniques des cellules et des tissus et évaluer dans quelle mesure celles-ci pourraient expliquer des phénomènes métaboliques que la génétique est impuissante à décrire. 

Quand les cellules traduisent les contraintes mécaniques 

Un concept clé contribue à façonner cette nouvelle approche : la mécanotransduction, c’est-à-dire la capacité des cellules à convertir un signal mécanique – une pression, une tension, un étirement – en un signal biochimique ou électrique. Les exemples ne manquent pas ; lorsque la peau est lésée, l’étirement de la membrane des cellules épidermiques déclenche une cascade moléculaire qui permet de recruter des leucocytes pour réparer les tissus. 
Des récepteurs spécialisés dans la détection de contraintes mécaniques, tels que les canaux ioniques PIEZO1 et PIEZO2, équipent de nombreux organes, dont l’estomac, les poumons, la vessie et les intestins. Dans le système nerveux, ils s’ouvrent lorsqu’ils sont étirés ou comprimés, laissant passer un flux d’ions calcium, ce qui modifie l’activité électrique du neurone.

« De même, certains organites sont capables de détecter les contraintes mécaniques par l’intermédiaire de la déformation de la membrane ou du cytosquelette de la cellule. Ils agissent littéralement comme des capteurs », précise Fanny Mochel. « Or, ces processus sont essentiels à l’échange de signaux et de métabolites entre les compartiments cellulaires, et leur perturbation est associée à des maladies neurologiques. » 

L’art de façonner le cerveau à chaque âge de la vie

Les forces mécaniques sculptent également le développement cérébral. Elles initient la migration des neurones, la formation des axones et la maturation des synapses, donnant au cortex son plissement caractéristique par la formation de gyrus et sillons. Selon Eva Pillai, chercheuse en biologie cellulaire à l’EMBL, les cellules souches neurales prolifèrent davantage dans un environnement mou ; dans un milieu plus rigide, les forces de traction se transmettent jusqu’au noyau via le cytosquelette et ouvrent les pores nucléaires, modifiant ainsi l’expression des gènes. 

« La rigidité des tissus est un concept clé pour comprendre le devenir du cerveau, dans son développement mais aussi au cours du vieillissement. Le tissu cérébral n’est pas uniquement composé de neurones et de cellules gliales : près de 20 % de son volume est occupé par la matrice extracellulaire, ce maillage de protéines (collagène, élastine), de polysaccharides et de glycoprotéines qui entoure les cellules et leur confère structure, élasticité et viscosité. Or, cette matrice se rigidifie avec l’âge et les maladies », ajoute Fanny Mochel.

Kevin Chalut, biophysicien à l’Altos Labs de Cambridge, rappelle que les cellules progénitrices d’oligodendrocytes – ces cellules souches qui fabriquent la myéline – cessent de se diviser chez les sujets âgés, mais qu’il ne s’agit pas d’un déclin intrinsèque. Lorsque des cellules vieillissantes sont placées sur un gel mou qui imite la matrice extracellulaire très souple d’un cerveau jeune, elles prolifèrent à nouveau et leur profil d’expression génique « rajeunit ». 

Autrement dit, il serait peut-être possible d’agir sur le vieillissement en modifiant les signaux mécaniques auxquels les cellules sont exposées.

La révolution des outils

Les promesses d’une mécanomédecine, c’est-à-dire d’une approche médicale visant à diagnostiquer et traiter les maladies en agissant sur les propriétés mécaniques des tissus, sont d’autant plus robustes qu’elles s’appuient sur des technologies innovantes. 

« On peut citer, par exemple, l’élastographie par résonance magnétique, qui permet de mesurer la rigidité des tissus – une source d’information majeure sur l’expression des maladies. Cette technique est encore sous-utilisée pour l’examen du cerveau. Pourtant, des études récentes ont montré qu’une augmentation de la rigidité du lobe temporal médian prédit mieux le déclin cognitif futur dans la maladie d’Alzheimer que les mesures classiques d’atrophie ou de charge amyloïde », explique la chercheuse. 

La microscopie Brillouin, quant à elle, permet désormais de mesurer, sans contact ni marqueur fluorescent, la rigidité d’un tissu à l’échelle subcellulaire, en analysant l’interaction de la lumière avec ses vibrations acoustiques internes. Côté outils numériques, Marta Sales-Pardo (Université Rovira i Virgili) a développé des modèles informatiques capables de reconstruire l’intégralité du réseau métabolique humain – plus de 13 000 réactions chimiques – et d’y projeter des données expérimentales afin d’identifier comment une perturbation locale, par exemple une hyperglycémie, modifie l’ensemble du système. 

Adrien Hallou (Université d’Oxford) présente une approche baptisée mécano-transcriptomique spatiale qui combine, pour chaque cellule d’un embryon de souris, la mesure des forces mécaniques qui s’exercent sur elle et son profil d’expression génique. Enfin, à Bordeaux, Laurent Cognet et son équipe traquent, à l’aide de nanotubes de carbone luminescents émettant dans l’infrarouge proche, le mouvement de molécules individuelles dans l’espace extracellulaire du cerveau vivant, avec une précision inférieure à 50 nanomètres.

Vers une mécanomédecine 

Si les forces physiques régulent le métabolisme cellulaire, elles peuvent également constituer des leviers pour le développement de nouvelles thérapies. 

Plusieurs pistes sont déjà explorées : des hydrogels pour rétablir une rigidité de la matrice extracellulaire favorable à la régénération neuronale, des enzymes capables de stimuler la plasticité synaptique, ou encore des vésicules artificielles qui ciblent les transporteurs de la barrière hémato-encéphalique pour favoriser l’élimination des peptides bêta-amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer.
Stuart Hameroff, anesthésiste et chercheur à l’Université de l’Arizona, propose d’agir sur les microtubules – ces tubes cylindriques qui structurent l’intérieur des neurones – à l’aide d’ultrasons transcrâniens. Dans un essai pilote chez des patients souffrant de douleurs chroniques, l’application d’ultrasons à 8 MHz a amélioré l’humeur, peut-être en interagissant avec les vibrations naturelles des microtubules. La sonogénétique, autre approche émergente, consiste à exprimer des canaux mécanosensibles dans certains neurones puis à les activer par ultrasons focalisés, ouvrant la voie à des traitements non invasifs de la cécité ou de certains troubles moteurs.

L’art comme partenaire de pensée

Au-delà de l’originalité de ces approches, l’esprit du consortium consiste à rapprocher des disciplines, approches et représentations du monde qui ont tendance à s’ignorer dans le contexte de la science contemporaine, hyperspécialisée. 

« Je suis intimement persuadée que, pour résoudre des problèmes complexes dans le champ des maladies du cerveau, nous ne pouvons pas nous contenter de parler entre experts partageant la même culture disciplinaire, les mêmes cadres de référence », défend Fanny Mochel. « Il me semble même nécessaire de travailler avec des personnes non-scientifiques qui n’utilisent pas la méthode hypothético-déductive, et construisent des pratiques et des savoirs en empruntant d’autres chemins de pensée, comme l’association. La création artistique, par exemple, a beaucoup à apporter à la science. »

Pour formaliser cette ambition dans le cadre des liens entre physique, chimie et neurobiologie, la chercheuse et ses collègues s’appuient sur le concept de « science de nuit » formulé par le biologiste et médecin François Jacob en 1987. Elle consiste en l’exploration d’hypothèses, d’idées et d’intuitions encore peu abouties, qui n’ont pas encore une forme permettant de les mettre à l’épreuve par des tests et des expériences. 
Cette manière informelle, parfois secrète, de réfléchir aux problèmes scientifiques en-dehors des méthodes admises est pourtant essentielle à la créativité scientifique. Elle continuera sans doute d’inspirer de nouvelles approches des propriétés physiques du vivant.