Stimuler les mitochondries pour doper la mémoire à long terme

Le cerveau est un organe très gourmand en énergie. Lorsque nous articulons une pensée, raisonnons ou formons un nouveau souvenir, les neurones s’activent. Cette activité exige du carburant sous la forme d’ATP, une molécule produite par les mitochondries – les centrales énergétiques des cellules. Quand un neurone est stimulé, les niveaux de calcium intracellulaire augmentent ; une partie de ce calcium pénètre dans les mitochondries, où il accélère le cycle de Krebs, un ensemble de réactions chimiques qui accélère la production d’ATP.

« L'entrée et la sortie du calcium au niveau des mitochondries permettent d’ajuster la production d’énergie aux besoins de l’activité cérébrale », résume Jaime de Juan-Sanz (CNRS), responsable de l’équipe PreSyn à l’Institut du Cerveau. « Mais jusqu’ici, ce mécanisme avait surtout été étudié dans le contexte d’un déficit énergétique qui altère la transmission d’information au niveau des synapses. »

Les chercheurs de l’équipe PreSyn, en collaboration avec leurs collègues du laboratoire Plasticité du Cerveau de l’ESPCI, à Paris, de l’Hospital del Mar Research Institute à Barcelone, de l’Institute of Science and Technology Austria à Vienne et du Max Planck Florida Institute for Neuroscience à Jupiter, se sont posé une nouvelle question : que se passe-t-il si l’on manipule le calcium mitochondrial pour augmenter la production d’énergie dans les neurones, au-delà de ce dont le cerveau a besoin pour fonctionner normalement ?

Retenir le calcium mitochondrial

Dans un premier temps, l’équipe a ciblé LETM1, une protéine située dans la membrane interne des mitochondries, et qui contribue à libérer le calcium hors de la matrice mitochondriale. En réduisant son expression dans des modèles cellulaires, les chercheurs ont ralenti la sortie du calcium après l’activation du neurone. Résultat : le calcium reste plus longtemps dans la mitochondrie, ce qui maintient la stimulation du métabolisme et entraîne une surproduction d’ATP.

L’équipe a ensuite testé, chez l’animal, les effets de cette hausse contrôlée de la production d’ATP sur les circuits cérébraux. Chez les deux espèces étudiées, la drosophile et la souris, l’inhibition de LETM1 a eu une incidence importante sur le comportement, en particulier sur la capacité des animaux à accomplir des tâches mobilisant la mémoire à long terme.

Des souvenirs fixés plus longtemps

D’ordinaire, si on associe une odeur à une légère punition une seule fois, la mouche s’en souvient pendant quelques heures, mais pas le lendemain. Pour obtenir un souvenir durable, il faut répéter l’expérience à plusieurs reprises. Or, les chercheurs montrent que lorsque l’expression de LETM1 est réduite dans les neurones du corps pédonculé (le centre de la mémoire olfactive chez les arthropodes), un seul entraînement suffit à créer un souvenir persistant au-delà de 24h.

« En revanche, nous n’avons pas observé le même effet sur la mémoire à moyen terme. Il semblerait que notre manipulation ne stimule pas toutes les formes de mémoire indistinctement, mais seulement les mécanismes qui nécessitent un investissement énergétique prolongé », ajoute le chercheur.

Le même type de conditionnement pavlovien a été réalisé chez la souris, avec des résultats comparables. Ce mécanisme de consolidation des souvenirs semble conservé chez des espèces très différentes – d’autant plus que la protéine LETM1 est présente chez l’ensemble des organismes eucaryotes.

Et si le cerveau pouvait mieux fonctionner ?

Ces nouveaux résultats suggèrent qu’il est possible d’augmenter légèrement l’énergie disponible dans les neurones afin d’améliorer certaines performances mnésiques. « Peut-être que ce phénomène ne se limite pas à cette fonction, et que l’on pourrait également stimuler d’autres circuits neuronaux, pour réduire la fatigue cognitive, par exemple », souligne Jaime de Juan-Sanz. 

Nous sommes encore loin de pouvoir moduler les ressources énergétiques du cerveau sur demande. La manipulation génétique réalisée par l’équipe est complexe, et des dérèglements de LETM1 sont impliqués dans plusieurs maladies humaines, comme le syndrome de Wolf-Hirschhorn.

Toutefois, cette étude contribue à repenser la place de l’énergie dans le fonctionnement cérébral : elle ne sert pas seulement de carburant, comme une pile dans une lampe de poche, mais agit comme un véritable régulateur de l’intensité et de la durée des processus neuronaux, comme un tableau de bord.

« Surtout, nous apportons la preuve que le cerveau pourrait disposer d’une marge d’optimisation insoupçonnée. Ça n’allait pas de soi ! Il nous reste maintenant à développer des outils capables de moduler plus précisément le calcium mitochondrial – par exemple grâce à l’optogénétique – afin de déterminer jusqu’où il est possible d’améliorer la consolidation des souvenirs », conclut le chercheur.