Épilepsie temporale : une nouvelle stratégie pour corriger l’activité électrique anormale

Pour fonctionner normalement, le cerveau régule continuellement son activité électrique. Il s’appuie notamment sur un frein naturel : la signalisation GABAergique, qui permet de contrôler l’activité des neurones et de prévenir les embrasements électriques qui caractérisent les crises d’épilepsie. Or, ce système de freinage dépend d'un équilibre délicat : la concentration de chlorure à l'intérieur des neurones. 

Un transporteur ionique, KCC2, est chargé d'éliminer l'excès de chlorure hors des cellules nerveuses. Quand il fonctionne mal – ce qui s’observe dans de nombreuses maladies neurologiques, notamment l'épilepsie du lobe temporal mésial, la forme d'épilepsie focale la plus courante chez l'adulte – le chlorure s'accumule dans les neurones. Les signaux GABAergiques, au lieu d’inhiber l’activité neuronale, peuvent alors, paradoxalement, l’exciter. 

« Évacuer continuellement le chlorure hors des neurones est très coûteux en ATP, le carburant des cellules. Lorsque les neurones sont en souffrance, ils négligent ce mécanisme, sans doute pour préserver leur métabolisme et leurs réserves énergétiques. L’activité de KCC2 est donc fortement réduite dans l’épilepsie. Mon équipe a cherché un moyen de la stimuler », explique Jean-Christophe Poncer (Inserm), co-responsable de l’équipe EpiC à l’Institut du Cerveau.

Deux molécules pour renforcer le transporteur défaillant

Grâce au criblage à haut débit, deux composés – la prochlorpérazine (PCPZ) et le CLP-257 – avaient préalablement été identifiés pour leur capacité à rétablir l’équilibre du chlorure dans les neurones. La prochlorpérazine est un médicament antipsychotique approuvé dans les années 50 pour traiter les nausées, les migraines et certains troubles psychiatriques. Quant au CLP257, il avait déjà été étudié dans le contexte de la douleur neuropathique ; mais le potentiel antiépileptique de ces deux molécules n'avait jamais été exploré. 

L'équipe de Jean-Christophe Poncer a d'abord travaillé sur des neurones d'hippocampe de rat et montré que les deux composés améliorent l'efficacité de KCC2 de manière significative en restaurant le gradient de chlorure, ce qui permet à la signalisation GABAergique de jouer son rôle inhibiteur.

Mais comment ces molécules agissent-elles ? « Contrairement à ce que l'on aurait pu attendre, PCPZ et CLP-257 n'augmentent pas la quantité de KCC2 dans les cellules nerveuses. Elles agissent de manière plus subtile, en changeant la façon dont le transporteur s’agrège à la surface des neurones, et en favorisant son regroupement en amas denses », précise Jean-Christophe Poncer. « Cette stabilisation spatiale contribue à rendre le transporteur plus efficace. » 

Des résultats probants sur du tissu cérébral humain

L’équipe a ensuite testé le potentiel antiépileptique des deux molécules sur des échantillons de tissu cérébral prélevés lors d'interventions chirurgicales chez 13 patients souffrant d'épilepsie temporale résistante aux traitements. 

Dans ces tranches de tissu vivant, prélevées par les neurochirurgiens puis rapidement transportées au laboratoire pour des enregistrements électrophysiologiques, les chercheurs ont observé que PCPZ et CLP-257 permettaient de supprimer presque complètement les pointes interictales, ces décharges électriques spontanées caractéristiques du cerveau épileptique entre les crises. 

« Cela montre que les deux molécules corrigent l’activité du réseau épileptique chez l’humain. C’est un résultat très important, mais pas suffisant », souligne le chercheur. « Ce que l’on veut soigner chez les patients, ce sont les crises d’épilepsie elles-mêmes. » 

Une réduction des crises dans un modèle animal

L’équipe a donc poursuivi ses recherches sur un modèle animal d'épilepsie chronique. Des souris ayant subi un état de mal épileptique développent spontanément des crises récurrentes semblables à celles observées chez les patients. Traitées pendant plusieurs jours par injection de PCPZ ou de CLP-290 (une forme dérivée de CLP-257 mieux adaptée aux traitements in vivo), ces souris ont présenté une réduction de la fréquence de leurs crises de 40 % pour la prochlorpérazine et de 55 % pour CLP-290.

Les effets ne se limitent pas aux crises elles-mêmes : les deux molécules ont également réduit d'autres marqueurs électriques de l'activité épileptique, notamment les oscillations à haute fréquence, considérées comme des signes précurseurs des crises et des indicateurs de la sévérité de la maladie.

Vers de nouveaux traitements 

Ces résultats constituent une preuve de concept solide : cibler KCC2 pour restaurer l'équilibre du chlorure dans les neurones constitue une stratégie valide contre l'épilepsie temporale résistante aux médicaments. La prochlorpérazine présente l’avantage d’être déjà utilisée en médecine humaine depuis des décennies et son profil de sécurité est bien documenté, ce qui pourrait accélérer son éventuel repositionnement comme traitement antiépileptique.

Pour les 30 % de patients épileptiques qui ne répondent à aucun traitement, cette avancée trace une nouvelle piste prometteuse, fondée sur une compréhension fine des mécanismes cellulaires de la maladie.