Journée internationale des maladies rares : les recherches à l’Institut du Cerveau

Comprendre les causes et les mécanismes de ces pathologies et proposer de nouveaux traitements sont les combats quotidiens des chercheurs et cliniciens de l’Institut du Cerveau. A l’occasion de la journée internationale des maladies rares le 29 février 2016, retrouvez les travaux de recherche menés à l’Institut du Cerveau.

Qu’est-ce qu’une maladie rare ?

Une maladie rare est définie comme rare lorsqu’elle touche moins de 1 personne sur 2000. 3 millions de personnes concernées en France et 30 millions au niveau Européen. 50% des maladies rares touchent les enfants.

Plus de 6000 maladies rares sont caractérisées par une grande diversité de troubles et de symptômes qui varient non seulement d’une maladie à l’autre mais aussi entre patients souffrant de la même maladie.

Les Centres de référence maladies rares

L’Institut du Cerveau travaille en lien étroit avec les Centres de référence maladies rares. Ces centres, organisés autour d’équipes très spécialisées, favorisent la prise en charge des patients et proposent une offre de soins en lien avec tous les professionnels de santé concernés. Ils sont les interlocuteurs des associations de malades et des familles et jouent un rôle important dans le développement d’essais cliniques.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot

8000 patients sont atteints de SLA en France et souffrent par conséquent d’un handicap moteur progressif allant jusqu’à une paralysie. Cette paralysie est due à la mort des motoneurones, neurones particuliers qui transmettent l’information du cerveau jusqu’aux muscles pour qu’ils se contractent.

Ralentir la progression de la SLA

L’équipe de Séverine Boillée s’intéresse en particulier au rôle des processus inflammatoires dans la dégénérescence des motoneurones.

Une réponse immunitaire est observée dans le système nerveux central dans la SLA, comme dans toutes les maladies neurodégénératives. Les cellules immunitaires présentes dans le cerveau s’appellent les cellules microgliales. Elles aident le cerveau à se défendre contre les agressions comme les infections et sont responsables de la surveillance et du nettoyage. Par exemple, elles détruisent les corps étrangers et les cellules mortes.

Toutefois, ces cellules peuvent également jouer un rôle négatif au cours de maladies neurodégénératives, dont la SLA, en libérant des facteurs toxiques. L’équipe de Séverine Boillée a confirmé l’implication de ces cellules dans le développement de la SLA et leur influence sur la vitesse d’évolution de la maladie dans des modèles expérimentaux.

Le mécanisme par lequel ces cellules sont toxiques pour les neurones a également été mis en évidence un. Les cellules microgliales libèrent du glutamate (qui est aussi un neurotransmetteur permettant la communication entre les neurones) dont l’excès dans le cerveau serait toxique pour les motoneurones en accélérant leur dégénérescence. Le glutamate, n’est pas toxique par lui-même, c’est son excès qui l’est. Il est libéré par les cellules microgliales grâce à un système de transport présent à leur surface, le « système xC-» qui participe donc à l’activité toxique des cellules microgliales.

Bloquer ce système, grâce à des médicaments spécifiques, pourrait permettre de ralentir la progression de la maladie chez les patients atteints de SLA.

Identifier les facteurs de risques

Les équipes de Séverine Boillée et d’Edor Kabashi s’impliquent dans la recherche de nouvelles mutations afin de pouvoir modéliser la maladie et élucider les mécanismes mis en jeu dans sa progression.

Les équipes de Séverine Boillée et d’Edor Kabashi s’impliquent dans la recherche de nouvelles mutations afin de pouvoir modéliser la maladie et élucider les mécanismes mis en jeu dans sa progression. En collaboration avec un consortium international, Stéphanie Millecamps dans l’équipe de Séverine Boillée a participé à la découverte d’un nouveau gène, TBK1 (lie au systeme immunitaire et a l’autophagie) impliqué dans la SLA et dans les démences fronto-temporales (DFT), une pathologie neurologique fréquemment associée a la SLA.

Au cours des dernières années, 29 gènes ont été impliqués dans la maladie. Notamment, le gène C9orf72 qui représente la cause génétique la plus fréquente pour la SLA et les démences fronto-temporales (DFT).

Ces 2 études ont permis de définir les critères cliniques permettant d’orienter rapidement les patients vers le diagnostic moléculaire d’une mutation de C9orf72.

En collaboration avec l’équipe d’Edor Kabashi, les équipes de Séverine Boillée et d’Alexis Brice, ont déterminé la fréquence de plusieurs causes génétiques, dont SQSTM1, dans les populations de patients touches par la SLA et/ou les DFT.

D’après une étude menée sur une cohorte de plus de 1500 patients, ces trois équipes ont mis en évidence qu’une longue répétition de glutamine (polyQ) au niveau du gène ATXN2 était un facteur de risque pour le développement de la SLA et de la DFT-SLA. Par ailleurs, la concomitance des répétitions au niveau des gènes C9orf72 et ATXN2 pourrait avoir une influence sur le devenir de la maladie (SLA ou DFT-SLA plutôt que DFT), sur l’âge auquel se déclare la maladie et sur l’espérance de vie des patients.

Comprendre les mécanismes pour traiter la maladie

L’équipe d’Edor Kabashi a développé le premier modèle animal vertébré de cette déficience génétique, c’est-a-dire le knock-down de l’expression de C9orf72 chez le poisson zèbre. Les chercheurs de l’équipe ont développé un nouveau modèle de poisson zèbre chez lequel le gène SQSTM1 a été inactivé.

Dans ce modèle, ils observent une perte des fonctions motrices du poisson associée a un déficit des neurones moteurs, ce qui mime les symptômes de la SLA. Ils montrent également que la stimulation de l’autophagie (dégradation des protéines anormales) rétablit un comportement moteur normal chez les poissons. L’implication d’une dérégulation de l’autophagie a été évoquée dans la SLA. Ces résultats sont très encourageants et pourraient représenter une perspective thérapeutique chez les patients atteints de SLA.

La Maladie de Huntington

Cette affection neurodégénérative d’origine génétique touche 5000 personnes en France. Elle se manifeste souvent entre 30 et 50 ans avec l’apparition de troubles moteurs, comportementaux et psychiatriques progressifs en rapport avec la dégénérescence des neurones, notamment dans les régions impliquées dans le contrôle du mouvement.
Fournir au cerveau l’énergie qui lui manque pour soigner la maladie de Huntington, c’est le pari gagné par Fanny Mochel et Alexandra Durr dans l’équipe d’Alexis Brice.

Une étude thérapeutique réalisée chez dix patients atteints de la maladie de Huntington a démontré le potentiel thérapeutique d’une huile synthétique, la triheptanoïne. Les données obtenues représentent un grand espoir dans la maladie de Huntington et établissent la preuve de concept de l’utilisation possible de cette huile comme molécule candidate pour des thérapies futures. Une licence d’exploitation a été signée en ce sens avec la compagnie ULTRAGENYX qui commercialise la triheptanoïne. Sur la base de ces résultats, un essai thérapeutique, TRIHEP3, a débuté en France et aux Pays-Bas, pour une durée d’un an chez une centaine de patients avec comme critères d’évaluation des paramètres cliniques et d’imagerie.

Les Paraplégies spastiques héréditaires

Les paraplégies spastiques héréditaires représentent un groupe hétérogène de maladies sur le plan clinique et génétique. Ces troubles neurodégénératifs affectent des individus de tous âges. Les signes cliniques s’installent progressivement et sont caractérisés par des troubles de la marche très invalidants dus à une raideur (spasticité) des membres inférieurs. Ce tableau clinique peut être compliqué par d’autres signes cliniques qui sont partagés avec d’autres maladies neurologiques comme la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies ou les ataxies cérébelleuses.

Le groupe animé par Giovanni Stevanin, chercheur INSERM/EPHE, au sein de l’équipe d’Alexis Brice, a mis en évidence que des mutations au sein d’un même gène, ALDH18A1, sont associées à plusieurs types de paraplégies spastiques héréditaires et à différents modes de transmission. De plus, les chercheurs ont identifié un nouveau marqueur sanguin associé à la maladie et qui permettrait de la diagnostiquer. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de la maladie et à un diagnostic plus précis.

Les Ataxies cérébelleuses

Maladie neurodégénérative du cervelet se manifestant par des symptômes moteurs spécifiques tels que les troubles de l’équilibre, les ASC peuvent être très invalidantes. Elles sont expliquées dans la moitié des cas par des mutations dans une trentaine de gènes mais beaucoup de cas restent encore inexpliqués.

Les avancées réalisées sont le résultat de projets internationaux de grande envergure dans lesquels s’est impliquée l’équipe d’Alexis Brice.

Alexandra Durr, Giovanni Stevanin et leurs collègues du réseau international SPATAX ont contribué a l’identification de 4 nouveaux gènes dont les mutations sont responsables de formes autosomiques dominantes d’ataxie spinocérébelleuse.

La découverte de ces gènes représente un réel espoir pour déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et pour améliorer les outils diagnostiques.

La Dystonie

La dystonie est un trouble moteur qui se manifeste par des contractions musculaires involontaires, entrainant des postures et des mouvements anormaux, de tout ou partie du corps. La contraction musculaire est disproportionnée par rapport aux mouvements souhaités. Elle se propage à des muscles qui ne devraient pas être sollicités.

L’hypothèse des chercheurs de l’équipe de Marie Vidailhet est que ces contractions musculaires disproportionnées pourraient être dues à un fonctionnement anormal du cervelet, région responsable de la coordination des mouvements, qui enverrait des messages « erronés » au cortex moteur, région située au sommet du cerveau qui commande la contraction des muscles du corps. Grâce à des techniques de pointe, ils étudient le rôle du cervelet pour tenter de moduler son activité par la stimulation magnétique transcrânienne et ainsi de constater les effets sur l’évolution de la maladie.

La Maladie de Gilles de la Tourette

Dans la maladie de Gilles de la Tourette, caractérisée par des tics moteurs et vocaux qui peuvent être associes a des troubles du comportement (troubles obsessionnels compulsifs, déficits de l’attention…), les circuits mis en jeu sont à la fois moteurs, émotionnels et limbiques, Yulia Worbe et ses collaborateurs, dans l’équipe de Marie Vidailhet ont montré non seulement une altération de la connectivité de ces circuits mais également une anomalie structurale au niveau des sillons dans ces circuits à partir d’études de neuroimagerie. Aujourd’hui, l’équipe de Marie VIDAILHET étudient la possibilité de moduler l’évolution de cette maladie grâce notamment aux thérapies comportementales. Ils souhaitent également développer des projets de recherche qui porteront sur la possibilité de modifier l’activité cérébrale afin d’améliorer les symptômes.

Le Syndrome des mouvements en miroir

Le syndrome des mouvements en miroir constitue une maladie génétique rare et héréditaire. Les personnes qui en sont atteintes ne peuvent pas dissocier les mouvements effectués par leurs deux mains : lorsqu’une main effectue un mouvement, l’autre main est « obligée » de le reproduire contre la volonté du sujet. Dans cette maladie, il est donc rigoureusement impossible de jouer du piano par exemple. Chez les personnes atteintes, les symptômes débutent dès la petite enfance et restent inchangés tout au long de la vie.

Le système moteur se constitue chez l’homme selon une organisation croisée, le cerveau gauche commande la motricité du côté droit et réciproquement. Cette organisation croisée ainsi qu’une bonne communication entre les deux côtés du cerveau pendant le mouvement sont nécessaires pour que les mouvements des mains soient dissociés.
Chez les sujets atteints, le câblage du cerveau se fait de façon anormale, un seul côté du cerveau est relié aux deux mains et leur transmet donc la même information. En conséquence, elles réalisent le même mouvement ensemble et en même temps. C’est ce qu’ont montré Emmanuel Flamand-Roze de l’équipe de Marie Vidailhet et ses collaborateurs grâce à une approche couplant des techniques de pointe d’imagerie par résonnance magnétique et des investigations neurophysiologiques élaborées.

Une anomalie de la communication entre les deux hémisphères a également été mise en évidence par les chercheurs. En temps normal, quand le cerveau gauche donne l’ordre à la main droite de faire un mouvement, il donne également l’ordre à la main gauche de ne rien faire, dans cette maladie, cette inhibition ne se fait pas.

Enfin, en étudiant deux grandes familles touchées par la maladie les chercheurs ont identifié un gène responsable, RAD51, qui joue un rôle clef dans le développement du système moteur. Il intervient dans le guidage des neurones au cours du développement. Différentes mutations au sein des gènes RAD51 et DCC ont été identifiés.

Ces découvertes ouvrent un champ complètement nouveau d’investigation pour la compréhension du fonctionnement du système moteur.

Les Maladies de l’excitabilité neuromusculaire

Les syndromes myasthéniques congénitaux constituent un groupe d’affections génétiques perturbant le bon fonctionnement de la jonction neuromusculaire, zone de communication entre le nerf moteur qui commande le mouvement et le muscle qui agit. Ils se traduisent par une faiblesse musculaire affectant, suivant les formes, le tronc, les membres ou la face, avec notamment des troubles oculaires. Les formes les plus sévères entrainent un déficit moteur ou respiratoire nécessitant une ventilation mécanique.

L’équipe de Sophie Nicole et Bertrand Fontaine a mis en évidence que des mutations du gène de l’agrine étaient responsables d’un type de syndrome myasthénique congénital caractérisé par une faiblesse et une atrophie des muscles distaux. L’agrine joue un rôle important dans la formation et le maintien de la jonction neuromusculaire. Cette découverte a des implications majeures pour la prise en charge de la maladie, permettant des aujourd’hui de réaliser un diagnostic moléculaire et d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques. Cette publication ouvre également la voie à une recherche plus fondamentale sur les mécanismes d’actions de l’agrine dans les compartiments pre- et post-synaptiques (en amont et en aval de la synapse).

Les canalopathies musculaires constituent un autre groupe hétérogène de maladies génétiques qui ont en commun d’être liées à des mutations de gènes qui codent pour des canaux ioniques. Les canaux ioniques altérés dans les canalopathies musculaires sont des canaux dits « voltage dependants », c’est-à-dire des canaux sensibles aux variations du potentiel de membrane.Ces canaux jouent un rôle déterminant dans la contraction et le relâchement musculaires. Les canalopathies musculaires se manifestent par des accès de raideur musculaire (myotonie non dystrophique) ou de paralysies.

Le diagnostic, compliqué par la périodicité des symptômes, est important pour la prévention de la maladie, certains facteurs pouvant aggraver les crises. Les chercheurs travaillent sur l’identification des gènes impliqués et la compréhension des mécanismes mis en jeu.

L’Hémiplégie alternante de l’enfant

L’équipe de Sophie Nicole et Bertrand Fontaine s’intéresse à une autre maladie rare, l’hémiplégie alternante de l’enfant. Cette maladie neuro-développementale se caractérise par une hémiplégie périodique et des troubles paroxystiques, un retard persistant du développement et un déficit cognitif. Elle se manifeste avant l’âge de 18 mois. Le signe précoce majeur est la survenue d’épisodes répètes d’hémiplégie de quelques minutes a plusieurs jours, touchant tantôt un coté tantôt l’autre. Une collaboration à l’échelle internationale, entre chercheurs, cliniciens et associations de patients a permis d’identifier des mutations dans un gène, ATP1A3, comme responsables de cette maladie.

Ce gène est muté dans 75% des cas d’hémiplégie alternante de l’enfant. La protéine correspondante joue un rôle primordial dans la régulation de l’excitabilité neuronale et est également responsable de la dystonie parkinson a début rapide. En collaboration avec l’équipe de Marie Vidailhet et Stéphane Léhéricy, l’équipe de Sophie Nicole et Bertrand Fontaine a montré qu’une mutation de ce gène n’est pas le seul déterminant des signes cliniques de la maladie et peut conduire, au sein de la même famille et selon les individus, a une dystonie parkinson ou à une hémiplégie alternante de l’enfant.

Ceci implique que, en plus des facteurs génétiques, les facteurs épigénétiques et environnementaux jouent un rôle déterminant dans l’expression des symptômes cliniques. L’ensemble de ces découvertes a permis, d’une part, de mettre en place un outil génétique de diagnostic pour l’hémiplégie alternante de l’enfant, et, d’autre part, d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques. Les chercheurs de l’Institut du Cerveau - ICM ont également démontré qu’un régime spécial atténuait la fréquence et la sévérité des attaques paroxystiques associées à la maladie.

Ces résultats sont très encourageants et ouvrent la voie à d’autres approches thérapeutiques énergétiques actuellement menées par Emmanuel Flamand-Roze dans l’équipe de Marie Vidailhet et Fanny Mochel dans l’équipe d’Alexis Brice.