Deuxième Journée Française des Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales

LES DFT EN BREF

• Les démences fronto-temporales (DFT) sont des maladies neurodégénératives apparentées à la maladie d’Alzheimer, touchant près de 10 000 personnes en France.
• Elles se manifestent par des modifications comportementales tels qu‘une apathie (perte de motivation, de prise d’initiative), une désinhibition, des troubles du contrôle émotionnel, du comportement alimentaire (gloutonnerie) et du comportement social survenant vers l’âge de 60 ans.
• Les fonctions du lobe frontal sont touchées, empêchant la planification (remplir une déclaration d’impôts, préparer un voyage…), le jugement (crédulité) ou les opérations complexes (opérations à deux chiffres). On observe aussi un désintérêt progressif pour les événements touchant les proches (décès, maladie…).
• Elles affectent préférentiellement les neurones des régions frontales (antérieures) et temporales (latérales) du cerveau, et se caractérisent par les accumulations de protéines tau, protéines TDP-43 ou de protéines FUS conduisant à la dégénérescence des neurones. Les lésions cérébrales responsables des DFT débutent en réalité plusieurs années ou dizaines d’années avant que la maladie ne s’exprime cliniquement.
• Les formes génétiques (familiales) de DFT sont beaucoup plus fréquentes (30% des cas) que pour la maladie d’Alzheimer (autour de 5%).

DIAGNOSTIC DE LA MALADIE : DES AVANCÉES A L’Institut du Cerveau - ICM

A l’heure actuelle, le diagnostic de la maladie repose sur des tests cognitifs, de l’imagerie (IRM, TEP) et un bilan clinique.

Cependant, l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic de la maladie sont souvent tardifs par rapport à la formation des premières lésions dans le cerveau, ce qui peut avoir de graves conséquences sur la progression future de la maladie.

Identifier les mutations génétiques responsables des formes familiales de DFT, diagnostiquer la maladie plus précocement pour mieux prendre en charge les patients et mieux les traiter sont des enjeux majeurs pour les équipes de recherche de l’Institut du Cerveau - ICM.

Diagnostiquer précocement la maladie

Isabelle Le Ber et Paola Caroppo en collaboration avec les équipes de neuro-imagerie et le Centre d’Investigation clinique de l’Institut du Cerveau - ICM, ont identifié grâce à des techniques de pointe d’imagerie cérébrale, une région très limitée du cerveau, impliquée dans la compréhension du langage, dans la capacité à interagir avec autrui et à reconnaître les émotions faciales (altérées chez les patients atteints de DFT), qui pourrait être le siège des premières lésions cérébrales dans une forme génétique de DFT.

Cette découverte majeure permet, pour la première fois, de localiser le début du processus lésionnel dans une forme de la maladie au niveau d’une région cérébrale, avant la phase clinique de la maladie. Cela devrait permettre, dans l’avenir, de débuter des essais thérapeutiques et traiter des personnes à risque, en particulier dans les formes génétiques de la maladie, avant même qu’elles ne développent les premiers symptômes cliniques.

Formation des concepts et DFT

Les patients atteints de démences fronto-temporales (DFT) sont incapables de classer les objets par catégories. En étudiant des patients présentant des lésions du cortex frontal, les chercheurs de l’équipe de Richard Lévy et Bruno Dubois ont mis en évidence que la catégorisation au sein du cerveau met en jeu différentes fonctions, d’une part la capacité à réunir des informations et d’autre part, la capacité à l’abstraction. Ces deux mécanismes dépendent de régions spécifiques au sein des lobes frontaux. Cette étude ouvre la voie à l’utilisation de tests de formation de concept comme outil diagnostique pour les DFT.

Identifier les gènes responsables

Les équipes d’Alexis Brice, de Séverine Boillée et d’Edor Kabashi s’impliquent dans la recherche de nouvelles mutations et ont identifié des gènes impliqués à la fois dans les DFT et dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Notamment, le gène C9orf72, identifié par Isabelle le Ber et ses collaborateurs, qui représente la cause génétique la plus fréquente pour la SLA et les DFT et le gène TBK1 identifié par Stéphanie Millecamps et ses collaborateurs dans l’équipe de Séverine Boillée. Ces 2 études ont permis de définir les critères cliniques permettant d’orienter rapidement les patients vers le diagnostic moléculaire d’une mutation de C9orf72.

ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

Prédire les démences fronto-temporales (DFT)

Isabelle Le Ber et Bruno Dubois mènent deux études, PHRC Predict-PGRN et ANR PrevDemAls, chez 200 participants visant à rechercher des biomarqueurs précoces dans les formes génétiques de DFT qui permettront de tester de nouvelles thérapeutiques au stade où elles sont le plus susceptibles d’être efficaces, c’est-à-dire avant même l’apparition des premiers symptômes.

Un essai thérapeutique contre les DFT

Coordonné par Isabelle Le Ber, il vise à tester l’effet d’un médicament sur les formes pré-symptomatiques ou débutantes des DFT. Une trentaine de patients seront inclus dans cette première phase de l’essai dont l’enjeu est majeur pour traiter les patients mais aussi les personnes à risque issues des familles concernées par cette forme génétique.

L’UNPC (Unité de Neuro Psychiatrie Comportementale) s’intéresse également aux troubles du comportement (apathie, désinhibition, trouble du comportement émotionnel ou alimentaire…) qui sont des symptômes très importants dans les maladies du système nerveux et notamment dans les DFT.

LE SAVIEZ-VOUS ?

Les démences fronto-temporales (DFT) sont trop souvent confondues avec la maladie d’Alzheimer alors que celles-ci nécessitent une prise en charge médicale très spécifique et adaptée. Des chercheurs et cliniciens de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (Institut du Cerveau - ICM) et de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A), en collaboration avec une équipe internationale, viennent de montrer que des tests simples évaluant l’empathie pourraient orienter le diagnostic.

Rapides et peu coûteux, ces derniers pourraient, à moyen terme, être l’un des examens diagnostiques de référence.