Comment la maladie d’Alzheimer perturbe les connexions cérébrales

Dans la maladie d’Alzheimer, l’accumulation de protéines toxiques, β-amyloïde et tau, dans le cerveau des patients conduit à une inflammation et à la mort des neurones. Ce processus entraîne une progressive perturbation voir la destruction des connexions entre différentes régions du cerveau.

Les progrès de l’imagerie permettent aujourd’hui d’étudier le connectome, c’est à dire l’ensemble des connexions neuronales, anatomiques et fonctionnelles, du cerveau. Ces études ont notamment permis de mettre en évidence des perturbations des connexions dans la maladie d’Alzheimer et leur implication dans l’apparition de certains symptômes.

Les processus pathologiques de la maladie débutent plusieurs années, voire dizaines d’années, avant l’apparition des symptômes. Mieux comprendre ce qui se passe au niveau des connexions cérébrales lors des stades présymptomatiques de la maladie revêt donc une importance cruciale. Dans ce but, de nombreuses études se sont intéressées aux patients avec des troubles cognitifs légers qui ne sont pas encore atteints de démence. Elles ont mis en évidence des perturbations des connexions à un degré moindre par rapport à celles observées dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, dans ces études, les patients avec des troubles cognitifs modérés étaient considérés comme un groupe homogène, alors qu’ils ne le sont pas. Les progrès en matière de biomarqueurs permettent aujourd’hui une meilleure catégorisation des patients à des stades précoces de la maladie.

Les chercheurs de l’Institut du Cerveau – ICM (équipes ARAMIS et FrontLab) ont étudié le connectome de patients avec des troubles cognitifs modérés catégorisés en fonction de deux biomarqueurs. D’une part l’accumulation de protéines amyloïdes ou amyloïdose (A), et d’autre part, la neurodégénérescence (N). Par exemple les patients A+/N+, présentent à la fois des dépôts amyloïdes et une neurodégénérescence et les patients A-/N+, n’ont pas de dépôts amyloïdes mais leurs neurones dégénèrent.

L’étude réunissait 116 patients avec des troubles cognitifs modérés et 52 sujets sains. L’intégrité de la substance blanche de chaque patient, qui contient les axones des neurones et connecte les différentes aires du cerveau, a été étudiée avant de reconstruire le connectome du cerveau entier pour le caractériser.

Les résultats montrent que les patients A+/N+ et A-/N+ présentent des altérations au niveau de la substance blanche au sein du fornix, une petite structure du système limbique qui joue un rôle très important dans les émotions, la formation de la mémoire et le comportement. Il existe également une diminution globale des connexions dans le cerveau, au sein de chacune des hémisphères et entre elles. Ces perturbations sont plus fortes chez les patients A+/N+ que chez les patients A-/N+, et seuls les patients A+/N+ montrent des changements au niveau des connections de l’hippocampe, une structure touchée précocement dans la maladie d’Alzheimer et particulièrement impliquée dans la mémoire.

Grâce à des techniques de pointe d’imagerie et d’analyse de réseau, cette étude montre que les patients souffrant de troubles cognitifs modérés présentent des altérations spécifiques de leurs connexions neuronales. Parmi eux, seuls les patients présentant à la fois des dépôts amyloïdes et une neurodégénérescence ont des altérations semblables aux patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Les patients chez lesquels on observe une neurodégénérescence sans présence de dépôts amyloïdes n’ont pas le même profil d’altérations des connexions cérébrales, ce qui suggère des causes et des origines différentes pour les troubles cognitifs modérés dont ils sont atteints. L’étude du connectome associée aux biomarqueurs spécifiques est donc d’un intérêt majeur pour l’étude des stades précoces de la maladie d’Alzheimer et pour la mise en place de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.