Nouvel espoir Parkinson et maladie neurodégénératives

La dégénérescence sur le plan cellulaire :
La perte progressive de la structure et de la fonction des neurones dans les maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson, implique le dysfonctionnement des mitochondries et une dégénérescence précoce des axones préalable à la mort du corps cellulaire – les axones étant les prolongements des neurones qui conduisent le signal électrique du corps cellulaire vers les zones synaptiques. Les mitochondries – véritables centrales énergétiques des cellules – sont de petits organites (environ 1 micromètre) à l’intérieur des cellules, essentiels dans la production de l’énergie cellulaire et dont le rôle physiologique est primordial. Lorsque les mitochondries sont altérées, une dégénérescence et disparition progressive des axones est observée avec une mort consécutive des neurones. Par conséquent, les agents qui protègeraient les mitochondries auraient un fort potentiel thérapeutique.

Des virus astucieux qui détournent les fonctions cellulaires en maintenant leur cellule hôte en vie :
Différents virus et autres pathogènes sont connus pour détourner les fonctions cellulaires à leur avantage pour survivre et se multiplier chez leur hôte. C’est le cas du virus de la maladie de Borna (BDV – Borna Disease Virus) qui infecte les cellules nerveuses et qui persiste dans les tissus nerveux de son hôte sans en endommager les cellules. La survie et la réplication de ce virus dans les neurones dépend en partie d’une protéine virale – la protéine X – qu’il produit et qui s’accumule dans les mitochondries où elles exercent un effet anti-apoptotique (inhibant la mort cellulaire), assurant ainsi le maintien de son habitat.

Au vu de ce contexte global, en collaboration avec l’équipe de Daniel Gonzalez-Dunia du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan* et de celle de Jean-Michel Peyrin de l’Institut de Biologie Paris Seine**, Stéphane Hunot et Yann Monnet de l’équipe dirigée par Etienne Hirsch à l’Institut du Cerveau - ICM, ont eu l’idée de vérifier si la protéine X pouvait protéger les neurones contre les lésions neurodégénératives.

Les avancées de la recherche

Détournement de la stratégie naturelle utilisée par le virus BDV – Peptide X :
Les auteurs ont montré qu’en dehors du contexte viral, la protéine X seule possède des propriétés protectrices des axones via un mécanisme de maintien des mitochondries, protégeant ainsi contre la neurodégénérescence. L’effet neuro-protecteur de cette protéine a été validé à la fois en culture tissulaire de neurones mais également in vivo dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Une injection intracrânienne de vecteur lentiviral conduisant à l’expression de la protéine X réduit de façon significative les lésions axonales et la perte neuronale des neurones dopaminergiques – dont la lésion est à l’origine de la maladie de Parkinson. De façon encore plus intéressante, ces effets neuro-protecteurs – pour le moment testés chez la souris – fonctionnent également via une administration intranasale d’un petit peptide dérivé de la protéine X et modifié de façon à traverser les membranes cellulaires pour aller rejoindre les mitochondries. Cette méthode relativement peu invasive est très prometteuse pour les traitements futurs.

L’identification de ce peptide neuro-protecteur et les résultats très prometteurs des études dont il a fait l’objet, ouvrent la voie à de nouvelles thérapies pour les maladies neurodégénératives comme Parkinson ou encore Alzheimer, en ciblant la dynamique des mitochondries et en prévenant ainsi les premières étapes du processus lésionnel au niveau des axones.

Collaborateurs :

* Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP), INSERM UMR 1043, CNRS UMR 5282, Université Toulouse III Paul Sabatier.
** Adaptation et vieillissement biologique, CNRS UMR 8256, Institut de Biologie Paris Seine, Sorbonne Universités.