Environ 50% des patients atteints de DFT ont une histoire familiale de la maladie évoquant une cause génétique. A ce jour, plus de 20 gènes porteurs de mutations sont associés aux formes familiales de DFT (TAU, Progranuline, VCP, CHMP2B...), mais une partie des formes familiales (environ 15%) restent encore inexpliquées, sans mutations identifiées. Dans les formes génétiques, les manifestations cliniques sont très variables d’un patient à l’autre, en particulier l’âge d’apparition de la maladie. Les premiers symptômes peuvent apparaître à un âge précoce avant 40 ans ou à un âge très avancé, voire ne jamais se manifester, selon les individus porteurs d’une même mutation.
Les causes de la démence fronto temporale (DFT)
La cause des formes sporadiques (sans histoire familiale) n’est encore pas identifiée.
Quelque soit l’origine de la démence fronto-temporale, les régions du cerveau atteintes sont les mêmes. Dans 60% des cas, la mort neuronale est due à une accumulation de protéine dans les neurones des régions du lobe frontal et temporal. Chez certains patients il s’agit de l’accumulation anormale de la protéine TAU, on parle alors de « corps de PICK », mais on peut observer des agrégats d’autres protéines mutées entrainant les mêmes conséquences.
Plus rarement les neurones dégénèrent sans lésions cérébrale spécifique.
Dans tous les cas de DFT, les symptômes sont la conséquence d’une atrophie des régions frontales et temporales conséquence d’une mort neuronale spécifiquement dans ces régions du cerveau.
Les régions frontales sont impliquées dans les fonctions dites « exécutives » qui regroupent des capacités aussi vastes que la planification, le raisonnement, la prise de décision. Elles sont également importantes pour le contrôle des émotions, du comportement social… Les régions temporales sont essentielles pour le langage, la compréhension des mots et donc influe sur la parole ou l’écriture.
Pour en savoir plus sur ces régions cérébrales, lire les travaux de l’équipe « FRONTLAB: Fonctions et dysfonctions de systèmes frontaux » du Pr Richard LEVY de l’Institut du Cerveau :
https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/le-lobe-frontal-chef-dorchestre-du-cerveau/
À l’Institut du Cerveau
La recherche de nouveaux gènes responsables de DFT fait partie des enjeux de la recherche sur ces pathologies. Une étude conduite le Dr Isabelle Le Ber (Équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle » co-dirigée par le Pr Alexandra DURR et Giovanni STEVANIN) a permis d’identifier un nouveau gène, celui de l’ataxin2, impliqué dans les dégénérescences fronto-temporale. Cette découverte constitue une avancée pour le diagnostic de ces pathologies et pour le conseil génétique aux familles des patients.
Une étude conduite par l’équipe d’Isabelle Le Ber montre pour la première fois, l’influence de la génétique sur l’âge d’apparition de certaines formes familiales de démences fronto-temporales. L’identification précise des facteurs génétiques devrait, à terme, permettre de mieux prédire l’âge de début de la maladie chez une personne à risque ce qui aura un impact direct pour le conseil génétique et la prise en charge des patients.
Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.
A l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, la cohorte PREVDEMALS regroupe 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs de pronostic de l’apparition de la maladie au stade asymptomatique.
Des études menées sur cette cohorte par plusieurs équipes de l’Institut, ont déjà montré des altérations très précoces des fonctions cérébrales, et de la structure du cerveau avant l’apparition des symptômes chez des personnes à risque car porteuses de la mutation.
https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/troubles-cognitifs-dft-sla/
