Environ 30% des patients atteints de DLFT ont une histoire familiale de la maladie évoquant une cause génétique. A ce jour, plus de 20 gènes porteurs de mutations sont associés aux formes familiales de DFT (TC9orf72, GRN/Progranuline, MAPT/TAU ..), mais une partie des formes familiales (environ 5%) restent encore inexpliquées, sans mutations identifiées. La cause des formes sporadiques (sans histoire familiale) n’est encore pas identifiée.
Les causes de la démence fronto temporale (DFT)
Dans tous les cas de DLFT, les symptômes sont la conséquence d’une atrophie des régions frontales et temporales conséquence d’une mort neuronale spécifiquement dans ces régions du cerveau.
Au niveau cellulaire, la mort neuronale est due à une accumulation de protéine dans les neurones des régions du lobe frontal et temporal. Le plus souvent, il s’agit d’une accumulation de la protéine TDP-43 (60% des cas), plus rarement de la protéine TAU (30%) et exceptionnellement de la protéine FUS ?
Les régions frontales sont impliquées dans le contrôle de nos comportements en particulier de nos comportements sociaux et le contrôle des émotions. Elles sont également impliquées dans les fonctions cognitives dites « exécutives » qui regroupent des capacités aussi vastes que la planification, le raisonnement, la prise de décision. Les régions temporales sont essentielles pour le langage et la compréhension des mots.
Pour en savoir plus sur ces régions cérébrales, lire les travaux de l’équipe « FRONTLAB: Fonctions et dysfonctions de systèmes frontaux » du Pr Richard LEVY de l’Institut du Cerveau :
https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/le-lobe-frontal-chef-dorchestre-du-cerveau/
À l’Institut du Cerveau
La recherche de nouveaux gènes responsables de DFT fait partie des enjeux de la recherche sur ces pathologies. Une étude conduite le Dr Isabelle Le Ber (Équipe « Neurogénétique fondamentale et translationnelle » co-dirigée par le Pr Alexandra DURR et Giovanni STEVANIN) a permis d’identifier un nouveau gène, celui de l’ataxin2, impliqué dans les dégénérescences fronto-temporale. Cette découverte constitue une avancée pour le diagnostic de ces pathologies et pour le conseil génétique aux familles des patients.
Une étude conduite par l’équipe d’Isabelle Le Ber montre pour la première fois, l’influence de la génétique sur l’âge d’apparition de certaines formes familiales de démences fronto-temporales. L’identification précise des facteurs génétiques devrait, à terme, permettre de mieux prédire l’âge de début de la maladie chez une personne à risque ce qui aura un impact direct pour le conseil génétique et la prise en charge des patients.
Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.
A l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, la cohorte PREVDEMALS regroupe 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs de pronostic de l’apparition de la maladie au stade asymptomatique.
Des études menées sur cette cohorte par plusieurs équipes de l’Institut, ont déjà montré des altérations très précoces des fonctions cérébrales, et de la structure du cerveau avant l’apparition des symptômes chez des personnes à risque car porteuses de la mutation.
https://institutducerveau-icm.org/fr/actualite/troubles-cognitifs-dft-sla/
Fiche mise à jour avec la collaboration d'Isabelle Le Ber, neurologue, chercheuse dans l'équipe Frontlab à l'Institut du Cerveau et coordinatrice du centre de référence démences rares et précoces.
