Dossier : Journée Mondiale de la maladie d’Alzheimer

Avec près de 860 000 personnes souffrant de démences de type Alzheimer en France, et 35 millions de malades dans le monde, la maladie d’Alzheimer est aujourd’hui au centre des préoccupations. Elle se caractérise par une lente dégénérescence des neurones qui débute au niveau d’une région du cerveau (l’hippocampe) puis s’étend au reste du cerveau.

L’un des enjeux majeurs dans la lutte contre cette maladie est de réaliser un diagnostic fiable pour que les patients soient pris en charge le plus rapidement possible et de suivre l’évolution des lésions causées par la maladie dans le cerveau. L’acquisition de la TEP IRM va accompagner les chercheurs et cliniciens de l’IHU-A-Institut du Cerveau - ICM et de l’Institut du Cerveau - ICM dans leur combat.

EVENEMENT

Installation de la TEP IRM pour lutter contre la maladie d’Alzheimer

A l’occasion de la journée mondiale de la maladie d’Alzheimer, l’IHU-A-Institut du Cerveau - ICM inaugure avec l'AP-HP et la Fondation pour la Recherche sur Alzheimer un outil pour améliorer le diagnostic et le suivi des patients : la TEP-IRM (Tomographie par émission de positons Imagerie/ Imagerie par résonance magnétique) qui sera installée au sein de la nouvelle plateforme de médecine nucléaire de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière.

Ce nouvel appareil d’imagerie réunit deux technologies de pointe : la TEP et l’IRM rendant possible l’acquisition dans le même temps de données anatomiques, morphologiques, physiologiques et fonctionnelles. Ainsi, il sera possible, en un seul examen d’avoir la preuve biologique de la maladie d’Alzheimer (grâce à la partie « Tomographie par Emission de Positons ») et d’étudier l’impact de la maladie sur les structures du cerveau (grâce à l’IRM fonctionnelle).

La possibilité de visualiser les lésions de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau des patients grâce à la TEP-IRM est une avancée de recherche majeure. Ces lésions peuvent en effet précéder la survenue des premiers symptômes de plusieurs années, voire même de plusieurs décades.

Cette technologie permettra donc de confirmer le diagnostic de troubles cliniques dus à la maladie d’Alzheimer, de poser un diagnostic précoce chez des sujets à risques, de suivre l’évolution de la maladie et également de prédire la maladie.

LA RECHERCHE

Au sein de l’Institut du Cerveau - ICM, la lutte contre la maladie d’Alzheimer s’organise sur trois fronts.

Diagnostiquer et prédire la maladie

Les symptômes, comme la perte de mémoire, les troubles du comportement et la perte d’autonomie ne sont pas spécifiques de la maladie d’Alzheimer et un tiers des patients est diagnostiqué à tort. Un des axes forts de la recherche au sein de l’Institut du Cerveau - ICM porte sur la mise en place d’outils diagnostiques fiables et précis, l’identification des facteurs de risques et de nouveaux marqueurs pour détecter la maladie.

Réaliser un diagnostic fiable et précis

Afin de limiter les erreurs de diagnostic, une équipe d’experts internationaux coordonnée par Bruno Dubois s’attelle depuis dix ans à affiner les critères et vient de mettre au point un diagnostic simplifié et extrêmement fiable afin d’améliorer la détection de la maladie.

Trois critères peuvent être utilisés pour renseigner sur la maladie :

• L’atrophie de l’hippocampe, structure fondamentale pour la mémoire et touchée précocement dans la maladie, observable grâce à une IRM du cerveau (voir évènement).
• La visualisation des lésions de la maladie grâce à l’imagerie par Tomography à Emission de Positons (TEP, voir évènement).
• Enfin, la présence de certaines protéines dans le liquide céphalo-rachidien (liquide dans lequel baigne le cerveau) qui révèle des changements spécifiques dû à la maladie.

Le diagnostic repose sur des observations cliniques associées à l’un ou plusieurs de ces critères. Grâce à ce diagnostic fiable, les patients pourront être pris en charge correctement le plus tôt possible, notamment dans le cas de patients jeunes ou de cas atypiques pour lesquels le diagnostic est difficile. De plus, ces nouveaux critères bénéficient à la recherche, puisqu’ils permettent d’inclure dans les essais thérapeutiques des patients réellement atteints de la maladie d’Alzheimer ce qui permet de développer de nouveaux médicaments et tester leur efficacité.

Identifier les gènes responsables

Dans une étude menée auprès de 2600 islandais, Harald Hampel de l’équipe de Bruno Dubois (Université Pierre et Marie Curie / IM2A / Institut du Cerveau - ICM) et ses collègues ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’une mutation (modification de l’information) sur le gène ABCA7 et la survenue de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles méthodes diagnostiques pour la maladie d’Alzheimer ainsi que pour d’autres troubles neurodégénératifs.

Identifier des marqueurs de la maladie

Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’équipe de Marie Claude Potier et Stéphane Haïk a mis en évidence la surexpression d’une protéine (DYRK1A) dans le cerveau. On pourra donc utiliser cette information comme marqueur précoce et facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer, si les essais en cours confirment cette hypothèse.

L’identification de marqueurs sanguins est un challenge pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. Une étude de Marie-Claude Potier qui vient de paraître montre pour la première fois que des altérations morphologiques du compartiment endosomal des cellules sanguines sont corrélées aux plaques amyloïdes dans le cerveau. Ces altérations des cellules sanguines pourraient donc être un marqueur potentiel et ouvrent la voie à de nouveaux outils diagnostiques pour la maladie d’Alzheimer.

Observer l’évolution

L'étude INSIGHT vise à identifier les facteurs intervenant dans le déclenchement de la maladie d’Alzheimer. Pour cela, 400 volontaires sains âgés de 70 ans à 85 ans, se plaignant de troubles de la mémoire sans pour autant être atteints de la maladie d’Alzheimer, sont suivis pendant six ans (par différentes méthodes d’imagerie), du fait de leur risque de déclencher la maladie, afin d’observer et comprendre comment la maladie d’Alzheimer se déclare. Cette étude unique au niveau mondial est réalisée en collaboration avec l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (I2MA) et le laboratoire de Recherche Pfizer au sein de l’IHU-A-Institut du Cerveau - ICM.

Comprendre la maladie

La mort des neurones est le résultat de la progression de deux types de lésions :

• L’accumulation anormale à l’extérieur des cellules nerveuses d’une protéine (peptide Aß) conduisant à la formation de plaques amyloïdes (ou plaques séniles).
• L’accumulation anormale de la protéine TAU dans les neurones conduisant à leur dégénérescence

Les recherches portent sur la compréhension des mécanismes qui causent ces lésions au niveau du cerveau.

Etudier les mécanismes

Comme dans beaucoup de maladies neurodégénératives, le métabolisme des lipides joue un rôle central dans la maladie d’Alzheimer. L’équipe de Stéphane Haïk et Marie-Claude Potier a montré récemment, dans un modèle expérimental, que l’élévation du taux de cholestérol cérébral accélère le développement de la maladie. Une interaction entre le cholestérol et les protéines impliquées dans la progression de la maladie entrainerait la dégénérescence des neurones. Ces observations ouvrent de nouvelles voies pour la compréhension des méca­nismes de la maladie et l’identification de cibles thérapeutiques.

L’équipe de Stéphane Haïk et Marie-Claude Potier étudie en parallèle la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions et met au point des méthodes in vitro afin d’étudier les mécanismes d’agrégation et de propagation des protéines toxiques pour comprendre leurs rôles dans la mort neuronale.

L’équipe de Bertrand Fontaine et Sophie Nicole s’intéresse au rôle d'un récepteur (P2X7R) qui empêche la formation de peptides_Aß_neurotoxi­ques et produit un fragment_soluble qui possède des propriétés protec­trices. Il joue également un rôle dans l'inflammation, consécutive à la maladie d'Alzheimer. Ce récepteur serait donc une cible potentielle pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Visualiser l’intérieur du cerveau

L’équipe de Stéphane Haïk et Marie-Claude Potier a utilisé pour la première fois chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer une méthode, appelée CLARITY, permettant de visualiser en trois dimensions l’intérieur d’un cerveau humain. Elleest très utile pour visualiser la distribution des lésions causées par la maladie dans le cerveau et donne des informations précieuses sur la structure des prolongements des neurones autour de ces lésions.

Trouver des solutions thérapeutiques

Plusieurs essais cliniques sont en cours au Centre d’Investigation Clinique à l’Institut du Cerveau - ICM afin de tester l’efficacité de nouvelles thérapies et de prévenir l’apparition de la maladie.

Réaliser des essais cliniques

Des protocoles à visée curative sont actuellement en cours dans le Centre d’Investigation Clinique sous la houlette de Bruno Dubois. Menés sur des patients atteints de maladie d’Alzheimer à un stade débutant, ils ont pour objectif de tester chez l’homme, l’efficacité de molécules visant à diminuer la concentration des protéines « bêta amyloïdes » responsables de la destruction des neurones.

L’équipe de Bruno Dubois a mesuré l’effet d’un médicament, le donézépil, sur la taille de l’hippocampe, siège de la mémoire, grâce à une nouvelle technologie d’analyse d’images développée par l’équipe d’Olivier Colliot et de Didier Dormont. Cette étude clinique réalisée sur 200 patients et dans 28 centres à travers la France a montré, pour la première fois, qu’un traitement permet de réduire l’atrophie de l’hippocampe.

Prévenir l’apparition

Le premier essai thérapeutique visant à prévenir l’apparition de la maladie d’Alzheimer est en cours sous la direction de Bruno Dubois et Isabelle Le Ber. Il s’agit d’un partenariat industriel et académique international ayant pour objectif de tester l’efficacité d’un médicament neuroprotecteur dans les formes génétiques rares de la mala­die d’Alzheimer. L’originalité de cette étude est de proposer également le traitement aux sujets sans symptômes mais à risque de développer la maladie car porteurs sains d’une mutation responsable de la maladie. C’est le premier essai théra­peutique de neuro-prévention jamais proposé chez l’homme.