Speaker : Scott AYTON, The Florey Institute, University of Melbourne
"Une modélisation multiomique à grande échelle du cerveau humain révèle une adaptation métabolique qui précède l'effondrement bioénergétique dans la maladie d'Alzheimer"
La protéopathie et le dysfonctionnement synaptique s’accumulent pendant des décennies dans la maladie d’Alzheimer (MA), accompagnés de changements mitochondriaux marqués et de stress oxydatif. Des programmes métaboliques adaptatifs peuvent s'opposer à la dégénérescence, comme la voie du pentose phosphate (PPP), une source importante de NADPH nécessaire à la défense antioxydante. Mais les voies PPP et les voies glycolytiques supérieures en général sont mal caractérisées dans les flux de travail métabolomiques actuels de la MA, parce que les métabolites phosphorylés (caractéristiques des métabolites de la glycolyse supérieure) ont une faible volatilité, hydrophilicité et efficacité d'ionisation. Les groupes phosphatés interfèrent également avec la protonation ou la déprotonation des métabolites durant le processus d'ionisation dans la SEP, ce qui entraîne une sensibilité et une résolution médiocres, d'où un profil métabolique déficient du cerveau de la MA. Pour y remédier, nous avons réalisé les plus grandes analyses (phospho)métabolomiques et protéomiques intégrées dans le tissu cérébral humain couvrant le spectre clinique de la MA (n = 625) accompagnées de protéomique afin de reconstituer l'histoire naturelle moléculaire de la MA. Nous avons identifié le PPP comme la voie métabolomique la plus fortement associée à la MA, à côté de l'enrichissement de l'effet Warburg et du catabolisme du fructose et du mannose. La modélisation fondée sur des événements discriminants a révélé que les métabolites capables d'être détournés dans le PPP étaient en transition vers des états anormaux à un stade précoce de la MA, de l'accumulation proximale à l'amyloïde et du dérèglement synaptique. La diminution de la phosphorylation oxydative mitochondriale représentait le dernier stade de l'événement, le plus proximal à l'accumulation de fer, la déplétion du glutathion et les signes de stress oxydatif. Par conséquent, l'histoire naturelle moléculaire de la MA est caractérisée par une préservation précoce du PPP qui soutient l'homéostasie redox, mais qui peut survenir au prix d'une perte progressive de la N-glycosylation dans les protéines synaptiques sujettes à l'agrégation. La diversion prolongée du flux de carbone central dans la PPA se manifeste plus tard par une perte de protéines mitochondriales et un stress oxydatif dans la phase dégénérative de la maladie.
Animé par Stéphanie DEBETTE, attention conférence en anglais à destination d'un public scientifique.
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Lieu de la conférence
Rejoignez la conférence dans l'auditorium Edmond et Lily Safra à l'Institut du Cerveau