Les Troubles du Développement Intellectuel (TDI) touchent 2 à 3 % de la population et sont caractérisés par des altérations des fonctions cognitives, impactant les apprentissages. Les TDI ont ainsi des conséquences sur les capacités d’adaptation avec des répercussions sur la vie quotidienne et constitue un enjeu majeur de santé publique.
Une origine souvent génétique mais encore mal élucidée
L’origine des TDI est souvent génétique, avec une grande hétérogénéité. Malgré l’identification de plus de 1 500 gènes impliqués dans les TDI, plus de 50% des enfants atteints demeurent sans diagnostic génétique, chaque gène n’expliquant qu’une faible proportion des cas.
Jusqu’à présent, les recherches sur les causes génétiques des troubles neurodéveloppementaux portaient principalement sur les gènes codant pour des protéines, soit environ 1,5% de l’ADN total, alors que la partie non codante (98,5% de l’ADN total) reste en grande partie inexplorée et difficile à interpréter.
Une avancée majeure en 2024 : l’identification du gène RNU4-2
En 2024, des variants de novo (absents chez les parents) du gène RNU4-2, situé sur le chromosome 12, ont été identifiés comme responsable d’un TDI sévère, souvent associé à une hypotonie, une microcéphalie, des difficultés alimentaires et une épilepsie. Contrairement à la majorité des gènes étudiés, RNU4-2 ne produit pas de protéine, mais un petit ARN essentiel à un processus clé dans nos cellules : l'épissage, qui permet de transformer les ARN pré-messagers en ARN matures utilisés pour fabriquer des protéines.
Le projet RNU-Splice : approfondir la compréhension des pathologies liées aux petits ARN nucléaires non codants.
Le projet « RNU-Splice » vise plusieurs objectifs :
- Décrire précisément le spectre clinique liés aux variants pathogènes de RNU4-2 et corréler la sévérité des symptômes avec leur localisation dans le gène.
- Comprendre l’impact des variants sur la structure de l’ARN U4 et son interaction avec d’autres petits ARN non codants impliqués dans l’épissage.
- Poursuivre l’exploration du génome non codant par l’étude des autres petits ARN impliqués dans l’épissage chez des patients atteints de TDI ou d’autres pathologies.
- Caractériser les mécanismes physiopathologiques via l’étude des ARN extraits de prélèvements sanguins et d’iPSC (cellules souches pluripotentes induites) différenciées en progéniteurs neuronaux.
Le projet RNU-Splice (« Pathologies neurodéveloppementales associées aux petits ARN nucléaires impliqués dans le spliceosome : exploration clinique, génétique et physiopathologique »), porté par Caroline Nava au sein de l’équipe de Stéphanie Baulac, a été retenu dans le cadre d’un appel à projets lancé par le mécénat des Mutuelles AXA, aux côtés de 13 nouveaux projets de santé portés par 11 institutions françaises qui vont bénéficier collectivement d’un financement de 13,9 millions d’euros sur 3 ans. C’est là le deuxième projet soutenu par Les Mutuelles AXA depuis 2023.
Fort de son caractère innovant, le projet RNU-Splice sera financé par les Mutuelles AXA, pour une durée de 3 ans, dans le cadre de son programme dédié au soutien d’initiatives de recherche innovante en France.
